Tumorã stromalã gastricã cu metastaze hepatice si subcutanate. Prezentare de caz

Introducere
Tumorile stromale gastrointestinale se dezvoltã în peretele tractului digestiv, din celule mezenchimale nediferentiate. Prima datã termenul de tumorã stromalã gastrointestinalã (GIST) a fost folosit de Mazur si Clark în 1983, pentru definirea unui grup heterogen de neoplasme nonepiteliale (1,2,3). Terminologia folositã pânã atunci a fost de leiomiom, leiomiosarcom, schwannom, leiomioblastom, leiomiom epiteloid. Examinãrile electromicroscopice si imunohisto-chimice au dovedit cã GIST nu sunt leiomioame sau schwannoame, ci un subgrup heterogen de tumori mezenchimale cu punct de plecare din celule interstitiale Cajal (4,5,6). Ele pot avea diferentiere muscularã netedã, nervoasã, mixtã, sau pot fi nediferentiate (2). Celulele interstitiale Cajal se gãsesc în stratul muscular circular al tractului digestiv, mai ales la nivelul stomacului si jejunului (1). Cele mai frecvente localizãri ale GIST sunt stomacul (60-70 %), urmate de intestinul subtire (20-30 %), colon-rect (5%) si esofag (2 %) (3,5,7). Metastazele tumorilor stromale gastrointestinale sunt predominant hematogene sau prin diseminare peritonealã. Metastazele limfatice apar foarte rar, incidenta fiind variabila in functie de autori intre 0%– 15% (1,5).
Tumorile stromale gastrointestinale au o evolutie atipicã, manifestare clinicã variabilã, cu prognostic dificil de evaluat. Cazul pe care îl prezentãm ilustreazã evolutia atipicã a tumorii stromale.

Prezentare de caz
În anul 1997, bolnava K. E. în vârstã de 60 de ani, se prezintã în clinica noastrã pentru hemoragie digestivã superioarã exteriorizatã prin hematemezã si melenã. Gastroscopia pune în evidentã o formatiune tumoralã antralã hemoragicã. Am efectuat gastrectomie subtotala cu anastomozã gastro-jejunalã cu ansã în Y a la Roux, limfadenectomie si omentectomie. Examenul histopatologic macroscopic descrie: fragment de stomac de 130 x 70 mm; în antru, pe peretele posterior o formatiune tumoralã de 25 x 20 mm. Examenul histopatologic microscopic evidentiazã în submucoasa gastricã o formatiune relativ bine delimitatã, formatã din celule de aspect epiteloid cu citoplasmã abundentã si clarã, numãr moderat de mitoze. Riscul de evolutie malignã în functie de mãrimea tumorii si indexul mitotic apartine categoriei de risc scãzut (dimensiunea tumorii 2-5cm, indexul mitotic <5/50HPF). Diagnosticul histopatologic: leiomiom epiteloid cu zone ulcerate, (proces benign), fãrã metastaze în cei 15 limfonoduli examinati. Nu s-a efectuat examen imunonohistichimic. Evolutia postoperatorie a fost favorabilã, dar fãrã urmãrirea periodicã a bolnavei. În 2003, la 7 ani postoperator, pacienta este reinternatã cu diagnosticul de tumorã hepaticã lob drept, confirmatã ultrasonografic si prin CT. Examenul histopatologic extemporaneu efectuat intraoperator confirmã malignitatea tumorii. Exereza s-a efectuat printr-o hepatectomie dreaptã. Examenul histopatologic si imunohistochimic postoperator, a confirmat diagnosticul de metastazã hepaticã de GIST. Examenul histopatologic descrie celule tumorale ce prezintã pleomorfism marcat, unele fiind epiteloide, altele fuziforme, cu citoplasmã clarã, nuclei rotunzi si mitoze frecvente. Imunohistochimia pune în evidentã reactia pozitivã a tumorii la vimentinã, CD 34 si CD 117. În continuare, bolnava a fost dispenzarizatã oncologic si a urmat tratament cu Glivec. Dupã 11 ani de la prima operatie, se prezintã la ambulatorul clinicii, cu o tumorã în regiunea parietalã dreaptã. La examenul clinic constatãm o formatiune tumoralã subcutanatã de 3 x 3,5 cm, care este excizatã. Diagnosticul histopatologic si imunohistochimic este de metastazã de tumorã stromalã gastrointestinalã. Microscopic se descrie un tesut de aspect arhitectural solid, format din proliferãri de celule tumorale de talie mare, cu membrane celulare distincte, cu citoplasmã abundentã, clarã si fin granularã, cu nuclei mari, rotunzi, prezentând atipii cito-nucleare marcate. Mitozele sunt în numãr redus (1 -2/40 HPF). La nivelul stromei se observã numeroase vase predominant neoformate (evidentiate cu CD 34 si SMA). Celulele tumorale prezintã antigenitate slabã pentru CD117 si VIM.

Discutii
GIST sunt tumori rare, constituind mai putin de 3% (1 –3%) din totalul neoplasmelor gastrointestinale (1,8,9). Examinãrile electronomicroscopice si imunohistochimice au clasificat tumorile mezenchimale gastrointestinale în: tumori stromale, leiomioame, schwannoame. GIST sunt caracterizate prin prezenta antigenelor CD 117 si CD 34. Rar pot apãrea reactii pozitive la SMA si desminã (9,10). Studiile recente au demonstrat cã celulele tumorale stromale gastrointestinale exprimã un receptor de suprafatã C- KIT (CD 117) cu activitate de tiroxikinazã (8,11). CD 117 este o proteinã protooncogenã (C- KIT) care este receptorul transmembranar al factorului de crestere a celulei STEM (6,10). Protooncogenul C-KIT este localizat pe cromozom în pozitia 4q, 11 – 21 (6,11,12). Receptorul are o parte extracelularã intramembranoasã, si una intracelularã (10). Dimerizarea receptorului activeazã tiroxi-kinaza care se gãseste în zona intracelularã a receptorului. Activarea tiroxikinazei declanseazã proliferarea si diferentierea celulelor (6,8,10). Antigenul CD 117 are pozitivitate intensã si difuzã în citoplasmã (7,13). GIST prezintã din punct de vedere chimic o reactie pozitivã la CD 117 de 100%, dar totusi, în literatura de specialitate este prezentatã ca fiind între 72 – 99% (10,14). GIST apar la bolnavii de vârstã medie si la persoane între 50 - 70 ani si foarte rar se întâlnesc la copii (1, 15). Repartitia pe sexe este aproape egalã. Vârsta pacientei prezentate a fost de 60 de ani în momentul diagnosticãrii tumorii.Tumorile stromale sunt bine delimitate, fãrã capsulã, pe sectiune aspectul fiind cãrnos, adeseori cu degenerescentã chisticã sau cu necrozã (14,15,16). Exulceratia mucoasei este frecventã, manifestatã prin hemoragie digestivã, în cazul nostru prin hematemezã si melenã. Invazia seroasei organului sau a epiplonului de cãtre tumorã pledeazã pentru malignitate (1,2,10).
Diagnosticul preoperator se poate stabili prin endos-copie, ultrasonografie endoscopicã si punctie ghidatã prin ultrasonografie endoscopicã (9,11,12,13).
Intraoperator, aspectul macroscopic al tumorii si lipsa metastazelor ganglionare pot sugera diagnosticul de tumorã stromalã. În majoritatea cazurilor însã, diagnosticul de certitudine este elucidat postoperator. În cazul prezentat examenul imunohistochimic efectuat din piesa de hepatectomie a confirmat diagnosticul de GIST. Determinarea agresivitãtii tumorilor stromale gastrointestinale este dificil de apreciat. În multe studii este demonstrat faptul cã localizarea tumorii este determinantã pentru evolutia ulterioarã: tumorile localizate pe intestinul subtire au caracter mai agresiv decât cele cu localizare la nivelul stomacului. În cazul nostru, localizarea initialã a fost gastricã (antralã). Metastazele tumorii stromale gastrointestinale sunt predominant hematogene sau prin diseminare peritonealã, metastazele limfatice fiind foarte rare, cu o incidentã care variazã în functie de autori, între 0 – 15% (2,5). Noi am înregistrat numai metastaze hematogene hepatice si subcutanate. Unii autori, acordã pe lângã localizare, o atentie deosebitã invaziei seroasei sau exulceratiei mucoasei, care pledeazã pentru malignitate (4,5). Pacienta noastrã a prezentat hemoragie digestivã datoritã exulceratiei mucoasei. Dimensiunea tumorii si indexul mitotic ocupã un rol important în malignitate (1), tumorile mari cu necrozã, cu index mitotic crescut au evolutie agresivã. Existã însã si tumori mici cu index mitotic slab, care pot produce metastaze (1,6). S-a demonstrat cã tumorile stromale au un comportament imprevizibil, uneori cu metastazare tardive, cea ce a dus la întroducerea conceptului de „risc pentru comportamentul malign” (1). Clasificarea tumorilor stromale dupã agresivitate în grupe cu risc foarte scãzut, scãzut, intermediar si crescut, folositã de Fletcher, este acceptatã de majoritatea autorilor ca fiind mai elocventã fatã de clasificarea în malign si benign (14,15,16). Cazul nostru, dupã clasificarea lui Fletcher (risc de evolutie malignã), intrã în grupa cu risc scãzut, dar dupã 7 ani de la prima interventie, au apãrut metastaze hepatice, iar dupã 11 ani o rmetastazã subcutanatã. Acest fapt confirmã cã tumorile stromale gastointestinale sunt entitãti cu potential malign si este necesarã supravegherea atentã a bolnavilor (dispenzarizarea). Existã cercetãri în domeniul geneticii moleculare, care determinã prognoza în functie de numãrul modificãrilor ADN, observatã în toti cromozomii tumorali (6,7). În privinta tratamentului chirurgical nu existã un consens, unii autori recomandã extirparea tumorii cu margini libere de 2 cm, iar altii recomandã exereza largã cu limfadenectomie si omentectomie (2,3,4,5). Necesitatea limfadenectomiei este pusã sub semnul întrebãrii, datoritã incidentei scãzute a diseminãrii ganglionare a tumorilor stromale gastrointestinale. La bolnava noastrã am efectuat exerezã largã cu limfadenectomie, dar la examenul histopatologic nu s-au înregistrat metastaze limfo-nodulare. În tratamentul recidivelor si metastazelor, un rol important îl ocupã inhibitorul de tiroxikinazã-imatinib mesylate (glivec). Dupã confirmarea diagnosticul de metastaze hepatice de tumorã stromalã gastointestinalã, s-a impus tratamentul adjuvant cu Glivec. Dupã 4 ani de terapie a fost depistatã o metastazã subcutanatã, iar tratamentul a fost continuat cu doze mai mari de medicament.

Concluzii
- GIST reprezintã o categorie rarã de tumori gastro-intestinale, cu potential malign;
- diagnosticul este confirmat mai ales postoperator pe baza examenului histopatologic si imunohistochimic;
- tratamentul primordial este chirurgical prin exereza completã a tumorii , iar în caz de recidivã sau metastazã, prin asociere de Glivec;
- tumorile stromale au o evolutie bizarã, motiv pentru care bolnavii necesitã supraveghere atentã postoperatorie.

Bibliografie
1. Andrei, S., Andrei, A., Tonea, A., Andronesi, D., Becheanu, G., Dumbravã, M., Pechianu, C., Herlea, V., Popescu, I. - Factori de risc în evolutia malignã a tumorilor gastrintestinale stromale. Chirurgia (Bucur.), 2007, 102:641.
2. Neagu, S., Zãrnescu, N.O., Costea, R., Stamatoiu, A., Badea, V., Dumitrescu, C., Grãdinaru, S., Sajin, M., Ardeleanu, C., Pelmus, M. - Tumori gastrice stromale – analiza clinicã si histopatologicã a patru cazuri. Chirurgia (Bucur.), 2003, 98:443.
3. Alecu, L., Costan, I., Vitalariu, A., Obracea, F., Pãcuraru, E., Gulinescu, L. - Tumorã stromalã gastricã rezolvatã pe cale laparoscopicã. Chirurgia (Bucur.), 2002, 97:297.
4. Popescu, I., Andrei, S. - Gastrointestinal stromal tumors. Chirurgia (Bucur.), 2008, 103:155.
5. Grgorovici, Al., Gavrilovici, V., Moruzi, M., Ciobanu, D., Negru, D., Plesa, A. - Un caz de tumorã stromalã gastricã - raritate clinicã si histopatologicã. Chirurgia (Bucur.), 2003, 98:157.
6. Sugar, I., Ondrejka, P., Istvan, G., Joos, A., Faller, J., Bognar, G. - Gastrointestinal stromal tumors in our practice. Hungarian Journal of Surgery, 2001, 54:371.
7. DeMatteo, R.P., Lewis, J.J., Leung, D., Mudan, S.S., Woodruff, J.M., Brennan, M.F. - Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors, Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival. Annals of Surgery, 2000, 231:51.
8. Strickland, L., Letson, G.D., Muro-Cacho, C.A. - Gastrointestinal Stromal Tumors. Cancer Control, 2001, 8:252.
9. Bauer, S., Corless, C.L., Heinrich, M.C., Dirsch, O., Antoch, G., Kanja, J., Seeber, S., Schutte, J. - Response to imatinib mesylate of a gastrointestinal stromal tumor with very low expression of Kit. Cancer Chemother Pharmacol, 2003, 51:261.
10. Joensuu, H., Roberts, P.J., Sarlomo-Rikala, M., Andersson, L.C., Tervahartiala, P., Tuveson, D., Silberman, S.L., Capdeville, R., Dimitrijevic, S., Druker, B., Demetri, G.D. - Effect of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI 571 in a Patiens with a Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor. N. Engl. J. Med., 2001, 344:1052.
11. Stelow, E.B., Stanley, M.W., Mallery, S., Lai, R., Linzie, B.M., Bardales, R.H. - Endoscopic Ultrasoud-Guided Fine-Needle Aspiration Findings of Gasrointestinal Leiomyomas and Gastrointestinal Stromal Tumors. Am. J. Clin. Pathol., 2003, 119:703.
12. Chandu de Silva, M.V., Reid, R. - Gastrointestinal Stromal Tumors: C-kit Mutations, CD 117 Expression, Differential Diagnosis and Targeted Cancer Therapy with Imatinib. Pathology Oncology Research, 2003, 9:13.
13. Kase, S., Adachi, H., Osaki, M., Shomori, K., Honjo, S., Goto, E., Yamashita, H., Kawaguchi, H., Ito, H. - A case of Malgnant Gastrointastinal Stromal Tumor of the Transverse Colon: Evaluation of Proliferation Activity. Yonago Acta Medica, 2002, 45:117.
14. Staffa, R., Stupka, Z., Krpensky, A., Husek, K., Cerny, E., Jelinkova, I. - A Rare Case of Malignant Epiteloid Gastrointestinal Stromal Tumor. Case Report. Scripta Medica (Brno), 2002, 75:7.
15. Kálmán, K., Tarnóczky, T., Pótó, L. -Gastrointestinal stromal tumor in a single institute: is there an assciation to other gastrointestinal malignancies. Hungarian Journal of Surgery, 2004, 57:251.
16. Telkes, G., Alföldy, F., Perner, F. - Our experiences with surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors. Hungarian Journal of Surgery, 2004, 57:257.

• Timeviewed: 8115 times