* Clinca de Chirurgie Generalã si Esofagianã, Spitalul Sf Maria, UMF Carol Davila Bucuresti* Clinca de Chirurgie Generalã si Esofagianã* Departamentul de Anatomie Patologicã
Introducere
Adenocarcinomul (AC) de jonctiune esogastricã (JEG) reprezintã o entitate aparte cu o ratã de crestere alarmantã în lumea vesticã si în ultima vreme si la noi. În anul 2000 Organizatia Mondialã a Sãnãtãtii si Agentia Internationalã pentru Cercetarea Cancerului stabilesc urmãtoarele criterii de încadrare a AC de JEG:
- AC ce strãbat JEG sunt denumite AC de JEG fãrã a tine seama de locul cu volum tumoral mai mare;
- AC localizate în întregime deasupra JEG sunt considerate adenocarcinoame esofagiene;
- AC localizate în întregime sub JEG sunt considerate AC gastrice proximale sau corporeale în functie de mãrimea lor.
Clasificarea lui Siewert si Stein pentru AC de JEG este din ce în ce mai acceptatã, subliniind heterogenitatea tumoralã si necesitatea unei abordãri chirurgicale diferite. În 1998, Siewert si Stein au definit AC de JEG ca tumorile al cãror epicentru se gãseste în limitele a 5 cm proximal sau
distal de JEG. Au fost identificate 3 entitãti distincte.
- tipul I - AC ale esofagului distal localizate la 1-5cm deasupra JEG, dezvoltate pe zone de metaplazie intestinalã specializatã (MI) - esofag Barrett (EB);
- tipul II - adevãrate carcinoame cardiale situate la 1 cm proximal si 2 cm distal de JEG, dezvoltate pe epiteliul cardial sau pe segment scurt de metaplazie jonctionalã;
- tipul III - carcinoame gastrice subcardiale care
infiltreazã JEG, esofagul distal sau amândouã, situate la 2-5 cm distal de cardie.
Desi carcinoamele dezvoltate în vecinãtatea JEG au
câteva caracteristici comune, fiecare tip prezintã caracteristici morfologice si epidemiologice distincte. Pacientii cu tipul tumoral I prezintã frecvent o hernie hiatalã (HH)
asociatã si un istoric lung de BRGE. MI ce caracterizeazã EB este prezentã la 80% dintre pacientii cu tipul I, 40% la tipul II si 10% la tipul III. EB reprezintã una dintre complicatiile bolii de reflux (BRGE), iar semnificatia lui patologicã este legatã de posibilitatea aparitiei AC.
Profilaxia adenocarcinomului prin tratamentul esofagului Barrett
Tratamentul medicamentos
Terapia antiacidã cu PPI amelioreazã sau chiar eliminã simptomele bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) prin cresterea pH-ului intragastric si normalizarea pH-ului intraesofagian. Nu e clar dacã expunerea acidã esofagianã continuã si la ce nivel la pacientii cu BRGE si EB care nu prezintã simptome sub tratament cu PPI. Aceasta poate avea implicatii la pacientii cu EB deoarece continuarea expunerii acide
determinã cresterea proliferãrii celulare detectatã pe mostrele tisulare de EB. Terapia medicalã poate fi eficientã în ceea ce priveste controlul simptomelor BRGE induse de acid, dar injuria mucoasã esofagianã poate avansa datoritã refluxului alcalin. (1) PPI nu micsoreazã lungimea EB, dar utilizarea lor pe termen lung induce aparitia insulelor de epiteliu scuamos. De asemenea, se constatã scãderea incidentei AC (0,13%) si a displaziei la pacientii cu EB tratati cu PPI. Utilizarea pe
termen lung a terapiei cu PPI, chiar si dupã disparitia simptomelor este beneficã în preventia displaziei si AC. (2)
Cercetãri recente au arãtat cã tripla terapie constând în PPI pentru refluxul acid, Sucralfat pentru refluxul biliar si peptic si Acid folic ca tratament preventiv al displaziei administrate pe termen lung (cca 4 ani) poate vindeca EB si displazia eliminând riscul de malignizare. (3)
Supraexpresia ciclooxigenazei-2 (COX-2) este frecvent intâlnitã la pacientii cu AC pe EB, iar studii recente pe loturi experimentale au arãtat cã inhibarea COX-2 prin utilizarea Aspirinei sau inhibitorilor selectivi ar reduce aparitia neoplaziei. Inhibitorii selectivi si nonseletivi COX2 reduc
inflamatia si activitatea COX2 având un rol preventiv în malignizarea EB. Chemopreventia cu PPI si inhibitori COX2 este justificatã de scãderea incidentei AC si a mortalitãtii în aceastã afectiune. (4)
BRGE, fiind o boalã cronicã, necesitã ca terapie medicalã agenti acid supresori si agenti prokinetici, pentru tot restul vietii. Costul si impactul psihologic al dependentei de medicamente, modificãrile nedorite ale stilului de viatã, incertitudinea efectelor unor medicamente pe termen lung si potentiala persistentã a modificãrilor mucoase în ciuda
controlului simptomatologiei, face ca tratamentul chirurgical sã fie o optiune atractivã.
Tratamentul chirurgical profilactic al AC pe EB
Terapia chirurgicalã se adreseazã defectelor mecanice si este curativã la 85-93% dintre pacienti. Chirurgia antireflux este o metodã mai eficientã pentru displazia low-grade (LGD) decât terapia medicalã deoarece controleazã la nivelul esofagului atât refluxul acid cât si cel biliopancreatic. (5)
Mai multe tehnici chirurgicale sigure si eficiente au fost preconizate pentru a îndeplini acest scop. De obicei, alegerea tehnicii se bazeazã pe consideratiile anatomice, dar si pe experienta si preferinta chirurgului. Multe dintre aceste tehnici au fost extensiv testate, dovedindu-se eficiente în ceea ce priveste controlul RGE cu minimum de efecte adverse. Fundoplicatura Nissen este tehnica cea mai larg acceptatã la pacientii cu motilitate esofagianã normalã. La pacientii cu motilitate esofagianã compromisã - insuficienta SEI si peristalticã esofagianã alteratã, trebuie optat pentru una dintre fundoplicaturile partiale (de exemplu, fundoplicatura Toupet) pentru a evita aparitia disfagiei postoperatorii. Succesul procedeelor antireflux depinde de experienta si familiaritatea chirurgului cu tehnica respectivã cât si de implicarea acestuia în îngrijirea pre- si postoperatorie. Alegerea procedurii si a metodei de acces (clasicã sau laparoscopicã) este determinatã de pregãtirea si experienta chirurgului mai mult decât de tehnica în sine.
Scopul principal al interventiei chirurgicale este de a restabili bariera antireflux fãrã a determina efecte secundare nedorite. Sunt general acceptate câteva principii tehnice: asigurarea unei lungimi suficiente a esofagului intraabdominal pentru a permite o fundoplicaturã longitudinalã, fãrã tensiune în jurul esofagului distal, mobilizarea fornixului gastric pentru a facilita torsiunea si sutura fãrã tensiune a fundoplicaturii, închiderea oricãrui defect hiatal asociat. Supravegherea endoscopicã dupã procedeele antireflux pentru EB a arãtat o regresie macroscopicã a epiteliului columnar de 62%, în timp ce regresia leziunilor histologice poate atinge 40%. (6)
Pacientii cu chirurgie antireflux pentru EB necesitã supraveghere endoscopicã, deoarece displazia si AC poate apare, iar esecul chirurgiei antireflux poate constitui un factor de risc pentru aparitia displaziei. Chirurgia antireflux nu îsi dovedeste eficienta pe termen lung - la 16% dintre pacienti se observã progresia MI. (7)
Unii autori sustin cã malignizarea EB nu poate fi substantial prevenitã prin chirurgie antireflux. (8)
O alternativã excelentã este supresia acidã combinatã cu diversia duodenalã cu rezultate bune pe termen lung. Vagoto-mia troncularã bilateralã (VTB) asociatã antrectomiei si
diversiei duodenale totale pe ansã Roux (fig. 1) este indicatã mai ales în fazele complicate ale bolii, când deficitul motor esofagian este sever.
Refluxul acid si duodenal este aproape eliminat si 60% dintre pacientii cu LGD prezintã regresia leziunii. Pentru un control mai bun al refluxului gastroesofagian unii asociazã fundoplicaturii vagotomia selectivã, antrectomie si diversie duodenalã prin montaj Roux.(9)
Pentru refluxul cu compozitie mixtã s-a propus un "triplu asalt": vagotomie supraselectivã (VTSS) (pentru suprimarea componentei peptice), refacerea competentei cardiale (Nissen sau cardiogastropexie posterioarã) si diversie duodenalã suprapapilarã (duodenal switch operation, DeMeester; 1978,
pentru suprimarea completã si definitivã a refluxului bilio-pancreatic). (fig.2)
Tratamentul ablativ
BERENSON a observat în 1993 cã distrugerea epiteliului EB e urmatã de reepitelizare scuamoasã în absenta mediului acid. Aceasta observatie stã la baza distrugerii epiteliului EB cu HGD sau AC incipient cu ajutorul terapiei fotodinamice (PDT) sau a coagulãrii termice în combinatie cu supresia acidã prin fundoplicaturã sau mijloace farmacologice. Rezultatele acestor modalitãtii terapeutice depind de distrugerea
completã a epiteliului specializat urmatã de reepitelizarea scuamoasã fãrã persistenta focarelor de metaplazie intestinalã alãturi de noul epiteliu scuamos. Scopul acestei terapii este fie scãderea gradului displaziei, fie eliminarea segmentului EB. Posibilitatea eliminãrii epiteliului EB purtãtor al ariilor de
displazie sau AC cu morbiditate minimã si prezervând
esofagul nativ este o propunere atractivã, dar are douã
probleme: AC intramucos desi în procentaj mic poate avea metastaze ganglionare si diferentierea prin echoendoscopie a tumorilor intramucoase de cele submucoase este dificilã.
Terapiile endolumenale conservã integritatea esofagului si conferã pacientilor o calitate mai bunã a vietii la cei cu risc redus de metastazare ganglionarã. Opozitia tratamentului endoscopic se bazeazã in principal pe identificarea pe piesele de esofagectomie a unor focare de cancer sau displazie high-grade (HGD) neidentificate preoperator.(10)
Desi HGD si AC in situ pot fi tratate prin esofagectomie, morbiditatea si mortalitatea inerente interventiei chirurgicale, cât si comorbiditãtile, dificultãtile, costurile si limitãrile mijloacelor tehnologice curente au condus la un interes
crescut pentru terapia ablativã.
Tratamentul local endoscopic trebuie luat în considerare la pacientii cu HGD si AC intramucos care refuzã sau nu sunt potriviti tratamentului chirurgical.
Terapia fotodinamicã
Terapia fotodinamicã (PDT) presupune administrarea unor substante chimice fotosensibilizante care se concentreazã în mucoasa esofagianã anormalã (acidul 5-amino-levulinic) si în stromã (porfimer sodic). Activarea acestor substante prin
aplicarea unei surse de luminã pe cale endoscopicã genereazã oxigen si alte componente citotoxice care contribuie la
distrugerea mucoasei esofagiene anormale. Dintre toate
substantele fotosensibilizante, doar PDT cu Photofrin (derivat de hematoporphyrinã) este aprobatã pentru tratamentul
leziunilor precanceroase al EB. Fatã de alte metode ablative, este unica metodã ce poate fi aplicatã pentru leziunile
displazice invizibile endoscopic, fiind indicatã în HGD datoritã frecventei mari a leziunilor sincrone si a asocierii cu AC.
Ablatia epiteliului Barrett cu HGD necesitã de cele mai multe ori mai multe sedinte. PDT este eficientã doar la 50% din pacienti, rezistenta la ablatie prin PDT find legatã de prezenta arhitecturii papilare, de caracterul difuz si de localizarea distalã a AC; persistenta epiteliului rezidual neoplazic sub epiteliul neoscuamos este de 27,3%. (11)
Rata de aparitie a stricturilor esofagiene la pacientii tratati cu PDT poate atinge 30%. Metaplazia intestinalã nondisplasticã subscuamoasã poate apare la 4,9% dintre pacientii, iar aparitia AC subscuamos este posibilã. (12)
Terapia laser
S-au utilizat mai multe tipuri de lasere pentru ablatia mucoasã endoscopicã incluzând neodymium (Nd): ytrium-aluminium-garnet (YAG) laser, potassium titanyl phosphate (KTP) laser, KTP:YAG laser, si laser cu argon. Laserele genereazã o razã luminoasã intensã, care directionatã spre mucoasa anormalã produce distrugerea acesteia prin cãldurã. Adâncimea leziunii depinde de tipul de laser folosit, variind de la 3-4 mm cu laserul Nd:YAG la 1 mm cu laserul KTP sau laserul cu argon.
Complicatiile asociate ablatiei laser sunt similare cu cele dupã electrocoagularea multipolarã, exceptând rata stricturilor esofagiene, care pare sã fie mai mare.Metaplazia intestinalã subscuamoasã poate apare la 20-90% dintre pacienti. (13)
Electrocoagulare multipolarã (MEC)
Principiul MEC este acela de eliberare de energie termicã la nivelul mucoasei esofagiene anormale utilizând doi sau mai multi electrozi plasati la vârful unei sonde pe cale endos-copicã. Succesul ablatiei EB prin aceastã metodã scade
semnificativ odatã ce lungimea EB depãseste 4 cm, la acesti pacienti constatându-se o ablatie a EB doar de 25%. Numerosi alti autori au raportat rezultate similare utilizând aceastã metodã pentru ablatia mucoasei, cu o ratã de succes de 75%. Avantajul acestei metode este cã usor disponibilã si necostisitoare. Dar, uneori necesitã sedinte multiple de tratament pentru a obtine ablatia. (14)
Coagularea cu plasma argon
Coagularea cu plasma argon (APC) se pare cã este cea mai studiatã dintre toate metodele ablative pentru EB. Curentul monopolar de înaltã frecventã este condus spre tesut trecând printr-un cateter cu argon ionizat, plasat într-un canal accesoriu al endoscopului. Adâncimea leziunii
produse este mai micã decât cea produsã de PDT sau laser. Nivelele energetice utilizate în cele mai multe studii au variat între 56 si 90W APC este o metodã sigurã si
eficientã pentru ablatia EB dupã chirurgie antireflux. Complicatiile, incluzând: pneumatoza, pneumoperitoneul, emfizemul subcutanat, durerea, ulceratia, strictura, sângerarea, perforatia si chiar moartea, apar cu o incidentã de 24%. Reversia completã a EB a fost raportatã la 38-98,6% dintre pacientii, pe o duratã de urmãrire variind de la 12 la 51 luni. (55) Metaplazia intestinalã subscuamoasã a fost depistatã
într-un procent de 0-30%.(15)
Rezectia endoscopicã de mucoasã
Rezectia endoscopicã de mucoasã (EMR) este o tehnicã
ablativã care îndepãrteazã mucoasa rezecând si o parte din submucoasã. Este indicatã în leziunile vizibile endoscopic la pacientii cu HGD sau AC in situ. Spre deosebire de celelalte tehnici ablative, specimenele tisulare obtinute pot fi evaluate în ceea ce priveste stadiul si histologia. Existã multe variante ale acestei tehnici. Principiul tehnicii constã în injectarea unei solutii diluate de Epinefrinã sau ser fiziologic la nivelul submucoasei situatã sub leziune sau sub aria de interes. Mucoasa proeminentã este rezecatã utilizând curentul
electric. Utilizarea EMR este limitatã de prezenta metastazelor ganglionare. Cel mai important factor de predictie al metastazelor ganglionare este prezenta infiltratiei submucoasei depistatã ecoendoscopic, ceea ce constituie o contraindicatie a metodei.(16)
Metoda are ratã micã de complicatii si eficacitate clinicã bunã pe termen scurt. Pe termen mediu, EMR este o metodã eficientã si sigurã pentru tratamentul HGD si a AC intra-mucos, dar leziunile metacrone pot apare la 14-17% dintre pacienti în primul an de supraveghere postrezectie. (17)
Ablatia prin radiofrecventã
Ablatia prin radiofrecventã (Stellartech Research Coagulation System, fabricat de BARRx, Inc, Sunnyvale, CA) utilizeazã un balon esofagian ce contine mai multi electrozi bipolari, strâns legati, care alterneazã în polaritate. Electrozii sunt atasati de un generator de radiofrecventã la care se selecteazã cantitatea de energie eliberatã. Studii experimentale au arãtat cã adâncimea leziuni este corelatã cu valoarea energiei utilizate. Folosirea unei energii între 9,7J cm2 - 10,6J cm2 duce la o ablatie a epiteliului în strat gros fãrã leziune directã a submucoasei si fãrã aparitia stricturilor esofagiene. La o energie mai mare de 20J cm2 stricturile apar întotdeauna. (18)
Crioablatia
Crioablatia utilizeazã nitrogen lichid la joasã presiune. Metoda induce apoptoza si determinã crionecroza la temperaturi foarte joase de -76ºC pânã la -158ºC datoritã ischemiei tranzitorii. Distrugerea epiteliului Barrett cu grade variate de displazie este urmatã de reversie completã a EB prin reepiteli-zare scuamoasã. Metoda de ablatie este relativ recentã si necesitã studii mai ample pentru a verifica eficacitatea si complicatiile sale.
Terapia multimodalã
Combinarea mai multor tehnici ablative a fost utilizate
pentru optimizarea tratamentului, exploatând calitãtile fiecãrei tehnici. De exemplu, PDT este frecvent urmatã de
terapii touch-up pentru EB rezidual utilizând laserul, MEC, EMR are unicul avantaj de recoltare de tesut pentru
histologie si de control al marginilor, fiind des urmatã de o modalitate ablativã mai difuzã ca APC sau PDT. Rãmâne de vãzut dacã terapia multimodalã va deveni mijlocul ideal pentru implementarea tehnicilor ablative. (19)
Adâncimea injuriei
EB este o afectiune a mucoasei care afecteazã epiteliul si
lamina propria. Grosimea medie a epiteliului Barrett este de 0,5 mm. Grosimea medie a mucoasei Barrett este de 1,5 mm, iar grosimea peretelui esofagian cea mai mare distal ajunge la 4 mm mãsuratã prin echoendoscopie. Adâncimea injuriei raportatã în literaturã variazã pentru fiecare tehnicã ablativã. Ea este dupã MEC de 1,7 - 4,8 mm variind în functie de
puterea folositã, nivelul de presiune aplicat pe sondã si durata de aplicare. Pentru PDT s-au raportat adâncimi ale injuriei de 1-2 mm, dar acestea par neconcordante cu rata mare de
stricturi ce depãseste ratele aparitiei stricturilor dupã MEC si APC. Adâncimea injuriei în general urmeazã un model: PDT si Nd: YAG laser determinã o adâncime a injuriei mai mare decât dupã MEC, care la rândul ei genereazã o adâncime mai mare decât dupã laser cu argon. (20) Crioablatia utilizatã
pentru EB produce o adâncime a injuriei de aproximativ 2 mm. Totusi, s-a observat la pacientii cu carcinom recurent
utlizând aceasta metodã cã adâncimea injuriei poate sã cuprindã întreaga grosime a peretelui esofagian.
Rezultatele studiilor experimentale comparative ale tehnicilor: crioablatia, MEC si APC au arãtat adâncimea injuriei evolueazã în mai mult de douã stadii. Întâi, leziunea initialã este limitatã la stratul epitelial (0,5 mm) pentru primele 48 de ore. Apoi, datoritã rãspunsului inflamator, care poate cuprinde întregul perete esofagian, adâncimea injuriei se extinde cuprinzând întreaga mucoasã (1,5 mm) si submucoasa.
Metaplazia intestinalã subscuamoasã (MIS)
MIS s-a observat dupã toate modalitãtile ablative cu o frecventã între 0-51,5%. Unii autori sunt de pãrere cã MIS prezintã o ratã de proliferare celularã scãutã, posibil determinatã de scãderea expunerii la agresiunea continutului endo-lumenal ca urmare a efectului protectiv al epiteliului neo-scuamos si prin urmare nu poate prezenta un risc de
malignizare mai mare fatã de EB.
Aparitia AC intramucos dezvoltat sub epiteliul neo-scuamos a fost raportat, în ciuda ablatiei macro- si microscopice. (21) Desi îndepãrtarea endoscopicã a EB este posibilã prin metode ablative, completa eliminare histologicã nu este posibilã la toti pacientii.
Glandele reziduale contin leziuni premaligne sau alterãri genetice care se asociazã cu malignizarea, iar diagnosticul
precoce al progresiei neoplazice poate fi compromis de re-epitelizarea scuamoasã. Persistenta EB cu aberatiile sale moleculare trebuie considerat ca factor de risc pentru aparitia AC. (22)
Incidenta cancerului dupã ablatie de mucoasã
Desi scopul terapiei ablative la pacientii cu EB este sã scadã riscul de dezvoltare a AC si rezultatele preliminare par promitãtoare, rata de dezvoltare a cancerului la pacientii supusi ablatiei endoscopice nu este cunoscutã.
Tratamentul chirurgical
Rationamentul esofagectomiei ca terapie optimã pentru EB cu HGD
Tratamentul optim la pacientii cu HGD, fãrã evidenta AC invaziv endoscopic sau bioptic rãmâne controversatã. Supra-vegherea endoscopicã a HGD pânã în momentul confirmãrii AC nu garanteazã curabilitatea bolii.
HGD constituie una dintre indicatiile de rezectie esofagianã. Detectarea precoce a transformãrii neoplazice a metaplaziei Barrett înainte de debutul simptomelor obstructive conferã cea mai bunã sansã de vindecare. Pacientii cu diagnosticul endoscopic de HGD pot avea deja un AC. Unele studii au aratat o incidenta a AC invaziv de 50-73% pe piesele de esofagectomie la pacientii diagnosticati endoscopic cu EB cu HGD. (23) Prevalenta crescutã a AC în piesele de esofagectomie pentru HGD se datoreazã faptului cã protocoalele de biopsiere endoscopicã nu sunt suficient de riguroase pentru a exclude prezenta AC înaintea tratamentului chirurgical. Sustinãtorii esofagectomiei utilizeazã aceste date pentru a justifica rezectia. Având în vedere
morbiditatea si mortalitatea asociate esofagectomiei si cã transformarea HGD în AC apare doar la 19-26% dintre pacienti, unii recomandã o abordare selectivã, rezervând esofagectomia pentru pacientii cu cancer incipient
evidentiat prin supraveghere endoscopicã.
Principala criticã a esofagectomiei este morbiditatea si mortalitatea semnificativã. În efortul de a reduce aceste inconveniente în centre experimentate s-a introdus chirurgia minim invazivã: laparotomia a fost inlocuitã de laparoscopie, iar toracotomia de toracoscopie, pentru a reduce trauma
operatorie. Esofagectomia minim invazivã este acum o
alternativã atractivã pentru pacientii cu HGD. (24)
În centrele cu experientã, mortalitatea postoperatorie la pacientii cu esofagectomie minim invazivã este de 1,4-4% fatã de 5-11% prin tehnica clasicã, iar durata medie de
spitalizare este de 7-9 zile. (25)
Dupã ce HGD e confirmatã de 2 histopatologi pacientului i se oferã posibilitatea de rezectie esofagianã dacã
pacientul e tânãr si prezintã HGD multifocalã, segment lung de EB, anormalitãtii mucoase - stricturi, ulcer, noduli - si risc chirurgical redus. Tratamentul chirurgical trebuie efectuat într-o institutie cu o mare experientã în chirurgia esofagianã în care mortalitatea e mai micã de 5%. Oportunitatea
interventiei precoce si a vindecãrii într-o boalã cu potential letal poate depãsi riscurile chirurgicale în aceastã situatie. La pacientii cu EB segment scurt reevaluarea la fiecare 3-6 luni poate fi o alternativã. Pacientii cu HGD la examinãri endos-copice repetate care nu sunt candidati pentru tratamentul chirurgical datoritã vârstei sau bolilor asociate, pot beneficia de terapie ablativã endoscopicã în combinatie cu inhibitori ai secretiei gastrice.
Tratamentul AC incipient
Riscul de metastaze ganglionare la pacientii diagnosticati cu AC limitat la mucoasa (pT1m) este absent, de aceea tratamentul acestor pacienti constã în ablatia endoscopicã a mucoasei metaplazice ce include si aria tumoralã. În schimb AC care a invadat submucoasa (pTlsm) prezintã un risc de 18-50% de metastazare ganglionarã. (26) De aceea, procedeele chirurgicale limitate, fãrã limfadenectomie, nu par sã fie
adecvate la pacientii cu invazia submucoasei.
Tratamentul standard este reprezentat de rezectia esogastricã cu limfodisectie abdomino-mediastinalã. Rezectia extinsã la pacientii cu tumori precoce (T1) este discutabilã datoritã complicatiilor postoperatorii si a efectelor secundare pe termen lung - mai potrivitã pare sã fie rezectia esofagului distal si a JEG cu limfadenectomie abdomino-mediastinalã si interpozitie jejunalã (procedeul Merendino (fig. 3) cu o morbiditate si mortalitate scãzute conferind sansa de vindecare la mai mult de 90% dintre pacienti. (27) De asemenea, abordul minim invaziv pare sã fie o alternativã atractivã pentru pacientii cu tumori incipiente.
Tratamentul AC invaziv
AC de JEG este una dintre cele mai dificile neoplazii de tratat. În ciuda supravegherii endoscopice a EB, cel mai frecvent AC se diagnosticheazã în faze avansate când tumora a invadat musculara proprie si adventicea, chiar si organele vecine sau are metastaze ganglionare. Circa 20% dintre pacienti au tumori nerezecabile datoritã metastazelor la
distantã sau conditiei medicale precare în momentul diagnosticului.
Alegerea tratamentului trebuie sã tinã cont de tendinta carcinoamelor de jonctiune eso-gastricã de a se extinde în axul longitudinal, la nivelul submucoasei si de posibilitatea implicãrii ganglionilor limfatici.
Dacã boala este localizatã, rezectia tumoralã R0 cu limfo-disectie abdomino-mediastinalã este consideratã terapia
optimã, deoarece ea conferã cea mai bunã sansã de vindecare si îndepãrteazã tot epiteliul cu potential malign. Interventia cu vizã radicalã este indicatã în absenta metastazelor viscero-peritoneale, a adenopatiilor suprapancreatice, mezenterice superioare, paraaortice, a infiltratiei seroasei si a diseminãrii ganglionare extracapsulare. Piesa rezecatã trebuie sã includã pentru tipul tumoral I esofagul toracic si abdominal împreunã cu mica curburã gastricã, iar pentru tipul tumoral II si III 4-6 cm din esofagul situat deasupra tumorii, stomacul în întregime, marele epiploon si splina. (28)
Prevalenta metastazelor ganglionare la pacientii cu AC submucoase este mare datoritã bogãtiei limfaticelor din
lamina proprie a esofagului. Studiile limfografice au arãtat cã principalele cãi limfatice pentru cancerele esofagului inferior sunt cranialã spre mediastin si caudalã de-a lungul axului
celiac, în timp ce cancerele cardiale si subcardiale invadeazã preferential axul celiac, hilul splenic si ganglionii paraaortici. (fig. 4, 5)
Limfadenectomia cuprinde ganglionii mediastinali
inferiori, paraesofagieni, paracardiali, perigastrici, celiaci, din hilul splinei si din pediculul hepatic. Limfodisectia extinsã este necesarã chiar si în stadii incipiente cu pN0 deoarece se pot detecta prin metode IHC micrometastaze ganglionare-
astfel se explicã o mai bunã supravietuire dupã limfodisectiile extinse în absenta metastazelor ganglionare, iar pentru
tumorile avansate limfodisectia mediastinalã extinsã permite o stadializare corectã a bolii si poate preveni recurenta localã, mai ales la pacientii în stadiile II si III. (29)
Splenectomia de principiu, propusã ca metodã de
facilitare a limfadenectomiei de-a lungul arterei splenice si la nivelul hilului splinei, creste morbiditatea - în special prin complicatii infectioase si nu îmbunãtãteste supravietuirea la distantã. Splenectomia trebuie rezervatã cazurilor cu invazie tumoralã directã a hilului splenic sau când sunt prezente mase ganglionare metastatice de-a lungul arterei splenice. (30)
Clasificarea Siewert este importantã pentru alegerea strategiei chirurgicale. (31) În cazul AC de JEG tipul I este indicatã o esofagectomie subtotalã datoritã probabilitãtii de invazie submucoasã esofagianã cu rezectia micii curburi
gastrice. (fig. 6, 7)
Tipul tumoral II si III necesitã gastrectomie totalã extinsã pe cale abdomino-transhiatalã subdiafragmaticã sau abdomino -transtoracicã. (32)
Pentru tipul tumoral I cu tumori de dimensiuni mici se poate practica esofagectomie transhiatalã cu gastrectomie proximalã limitatã pe cale abdomino-cervicalã cu anastomozã eso-gastricã cervicalã, procedeul întrunind avantajele invocate de Orringer: transa esofagianã proximalã este situatã la mare distantã de tumorã, reducerea traumatismului operator prin evitarea deschiderii toracelui, plasarea anastomozei în regiunea cervicalã unde fistula anastomoticã, dacã apare, este usor accesibilã si nu are risc vital, reflux gastro-esofagian minim sau absent. Procedeul este bine tolerat, chiar si de pacientii cu rezervã cardio-respiratorie redusã, iar supra-vietuirea la distantã este similarã cu cea dupã esofagectomia transtoracicã. (33)
Esofagectomia subtotalã în bloc transtoracicã cu rezectia micii curburi gastrice si limfodisectie abdomino-mediastinalã (procedeul Yvor Lewis) este necesarã mai ales la pacientii cu invazie transmuralã parietalã (T3) pentru a obtine rezectia R0. (fig. 8, 9) Dezavantajele acestui procedeu constau în:
complicatiile pulmonare mai frecvente secundare tulburãrilor respiratorii induse de prezenta toracotomiei, localizarea
mediastinalã a anastomozei esogastrice ale cãrei complicatii pot fi dificil de rezolvat. Desi frecventa fistulelor anastomotice dupã procedeul Yvor Lewis este mai micã de 5% acestea au risc vital si sunt mai greu de tratat decât fistulele anastomotice cervicale. Frecvent, drenajul acestora este incomplet, necesitând reinterventie pentru solutionarea mediastinitei.
La pacientii cu tipul II/III, extinderea invaziei esofagiene reprezintã factorul decizional în alegerea abordului chirurgical pentru obtinerea unei rezectii R0. Se pare cã atât tipul histologic al tumorii cât si stadiul tumoral conditioneazã înãltimea rezectiei la nivelul esofagului distal. Pentru tumorile de tip intestinal (Lauren) este suficientã rezectia a 4 cm supra-tumoral la nivelul esofagului, în schimb pentru tipul difuz sunt necesari 6-8 cm pentru obtinerea rezectiei R0.
La pacientii cu tumori în stadiul I si II, gastrectomia totalã extinsã pe cale abdomino-transhiatalã subdiafragmaticã poate realiza transe neinvadate tumoral. În schimb, pentru tumorile în stadiul III/IV este necesarã rezectia a 6 cm supratumoral pentru a obtine margini neinvadate tumoral, necesitând abord toracic. (34)
Este bine documentat faptul cã lungimea marginilor supratumorale mãsurate pe piesele de rezectie reprezintã doar 50% din lungimea corespunzãtoare mãsuratã in situ înainte de rezectia completã. De aceea, decizia intraoperatorie asupra extinderii rezectiei pe esofag trebuie sã aibã în vedere cã rezectia trebuie sã fie considerabil mai mare decât cea care se va obtine pe piesa operatorie.
Abordul toracic stâng (Adam si Phemister, 1938; Churchill si Sweet, 1942) a fost primul si rãmâne abordul
standard pentru JEG. În tumorile de JEG se poate practica eso-gastrectomia polarã superioarã cu anastomozã eso-gastricã intratoracicã tip Sweet pe cale transtoracicã stângã cu frenotomie. Este conditionatã de rezectia gastricã la cel putin 5cm distal de tumorã pentru a obtine R0. Este metoda cea mai putin traumatizantã, fiind indicatã la pacienti tarati sau în vârstã cu contraindicatii pentru interventii mai extinse, abord abdomino-transtoracic stâng sau toraco-freno-laparotomie. Dezavantajele acestei tehnici constau în: incidenta mare a refluxului gastroesofagian legatã de procedeul de reconstructie si de lipsa de radicalitate oncologicã în ceea ce priveste
limfodisectia.
Toraco-freno-laparotomia desi larg utilizatã în trecut
pentru abordul tumorilor de JEG datoritã expunerii bune asupra esofagului distal, cardiei si a stomacului, creeazã o instabilitate a rebordului costal, iar frenotomia adaugã deteriorãri importante ale mecanicii respiratorii. Este consideratã o cale de abord exceptionalã rezervatã unor tumori voluminoase, infiltrative la pacientii cu o stare biologicã bunã.
Inciziile separate abdominalã si toracicã stângã sunt
preferate deoarece oferã un câmp operator suficient conser-vând integritatea rebordului costal si a diafragmului, dar
practicarea unei anastomoze eso-jejunalã intratoracicã expune pacientul riscului de fistulã intratoracicã cu potential letal.
Unii autori utilizeazã pentru tipul tumoral II esofagectomia toracicã transhiatalã în bloc cu gastrectomie totalã si
limfadenectomie abdominalã cu restabilirea continuitãtii digestive prin interpozitie de colon (procedeul Moreno-Gonzales), interventie de mare amploare, fiind recomandatã în mod exceptional datoritã riscului operator deosebit.
(fig. 10, 11)
Totusi, se pare cã esofagectomia nu oferã avantaje fatã de gastrectomia totalã extinsã dacã rezectia tumoralã este realizatã. (35)
În tumorile JEG extinse, dar rezecabile la pacienti ce nu pot suporta o toracotomie, pentru tipul tumoral II/III se
recomandã gastrectomie totalã extinsã pe cale abdomino-transhiatalã subdiafragmaticã cu anastomozã pe ansã în Y în scop paleativ, dar examenul histopatologic extemporaneu al transei esofagiene este obligatoriu. Expunerea esofagului inferior se poate realiza prin sectionarea bilateralã a
stâlpilor diafragmatici (procedeul Hill). (36) (fig.12, 13)
Terapia adjuvantã
Se pare cã tratamentul combinat radiochimioterapic aplicat postoperator la pacientii cu rezectii R0 poate aduce beneficii în ceea ce priveste supravietuirea la distantã. Studii
comparative au arãtat cã la pacientii cu tumori avansate local T3 si adenopatii metastatice, cu rezectii R0 efectuarea postoperatorie de chimioterapie cu 5-FU si Leucovorin concomitent cu radioterapie externã 45Gy timp de 5 sãptãmâni îmbunãtãteste supravietuirea medie la 36 de luni fatã de 27 de luni la pacientii doar cu tratament chirurgical. Supra-vietuirea la 3 ani este de asemenea mai bunã la pacientii cu tratament complementar 50% fatã de 41% la cei fãrã tratament complementar. (37)
Prognostic
Mortalitatea postoperatorie pentru tipul I este de 5% fatã de 1,4% pentru tipul II/III. Pacientii cu disfunctii cardio-pulmonare severe par sã tolereze mai bine o esofagectomie transhiatalã decât una transtoracicã. Se pare cã abordarea chirurgicalã nu influenteazã semnificativ supravietuirea la pacientii cu rezectii R0. Supravietuirea la 5 ani dupã rezectiile paleative este sub 1% si dupã rezectia R0 pentru AC invaziv este în medie de 30%. (38)
Cel mai important factor de prognostic este prezenta metastazelor ganglionare. Supravietuirea la 5 ani dupã eso-fagectomie pentru tumori incipiente în absenta metastazelor ganglionare este de 100%, de 43% în prezenta metastazelor ganglionare si de 0-20% la cei cu metastaze ganglionare si infiltrare vascularã. (39, 40)
Prezenta metaplaziei intestinale (MI) asociatã tipului I si tipul histopatologic (clasificarea Lauren) pentru tipul II/III influenteazã prognosticul la distantã: prezenta MI pe piesele de esofagectomie se asociazã cu o supravietuire mai bunã, iar supravietuirea la 5 ani este de 0% pentru tipul difuz si de 32% pentru tipul intestinal. (41)
Pentru tumorile avansate la care rezectia tumoralã este posibilã, gastrectomia totalã extinsã cu splenectomie si frenectomie perihiatalã prin abord abdomino-toracic, îmbunãtãteste supravietuirea la 5ani la 33%, fatã de
abordul strict abdominal - 28%. (42)
Tumorile invazive local pot deveni rezecabile dupã chimio- si radioterapie. Radio-chimioterapia preoperatorie creste sansa de rezecabilitate la pacientii cu tumori avansate, fãrã a fi clar dacã aceasta influenteazã mortalitatea. Selectarea pacientilor cu tumori avansate local pentru chimioterapie neoadjuvantã trebuie fãcutã pe baza prezentei unor gene la nivelul mARN; pentru 5-FU: MTHFR si MAP7, pentru platinã si taxani: caldesmon, HER-2/neu ca si MRP1 - multidrug resistance gene. (43)
Dacã tumora este nerezecabilã în momentul diagnosticãrii, care nu rãspund la tratamentul radiochimioterapic, principalul scop al terapiei este de paliatie a disfagiei si
malnutritiei. Paleatia prin dilatatie esofagianã asociatã sau nu cu intubare, brahiterapia intraluminalã sau by-pass-ul chirurgical pot fi utilizate la acesti pacienti. Supravietuirea medie dupã tratamentul paleativ este mai micã de 6 luni.
Concluzii
1. Malignizarea EB nu poate fi substantial prevenitã prin chirurgie antireflux sau tratamentul medicamentos cu PPI, desi la unii pacienti se constatã regresia gradului displaziei îndeosebi dupã chirurgie antireflux asociatã cu vagotomie supraselectivã si diversie duodenalã totalã.
2. Metodele endolumenale de ablatie a metaplaziei intestinale sunt limitate ca utilizare atât datoritã
dificultãtii de stabilire a indicatiei, complicatiilor pe care le pot induce, cât si pentru posibilitatea aparitiei metaplaziei intestinale subscuamoase.
3. Alãturi de bilantul clinico-paraclinic, stabilirea preoperatorie a tipului Siewert de adenocarcinom de jonctiune eso-gastricã este necesarã pentru alegerea strategiei chirurgicale.
4. Abordul jonctiunii eso-gastrice prin toraco-freno-laparotomie permite efectuarea unei rezectii eso-gastrice cu limfodisectie abdomino-mediastinalã corecte din punct de vedere oncologic.
5. La pacientii vârstnici cu deficiente respiratorii, gastrectomia totalã cu esofagectomie distalã pe cale abdomino -transhiatalã - procedeul Hill poate fi o metodã chirurgicalã optimã.
6. Controlul histopatologic extemporaneu al transei eso-fagiene trebuie efectuat de rutinã, cu atât mai mult la rezectiile eso-gastice prin abord abdomino-transhiatal.
Bibliografie selectivã
1. Constantinoiu, S., Mates, I.N. - Patologia tumoralã a esofagului. În “Tratat de Patologie Chirurgicalã“ sub redactia lui Angelescu N., Ed. Medicalã (Bucuresti) 2001, pag. 1403-1409.
2. Cooper, B.T., Chapman, W., Neumann, C.S., Gearty, J.C. - Continuous treatment of Barrett's oesophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years: observations on regression and cancer incidence. Aliment Pharmacol. Ther., 2006, 23:727.
3. Moyer, Paula, MA - Barrett's Esophagus Reversal Seen with Combination Medical Therapy 71st annual meeting of the American College of Gastroenterology (ACG), October 30, 2006.
4. Fennerty, M.B., Triadafilopoulos, G. - Barrett's -related esophageal adenocarcinoma: is chemoprevention a potential option? Am. J. Gastroenterol., 2001, 96:2302.
5. Rossi, M., Barreca, M., de Bortoli, N., Renzi, C., Santi, S., Gennai, A., Bellini, M., Costa, F., Conio, M., Marchi, S. - Efficacy of Nissen fundoplication versus
medical therapy in the regression of low-grade dysplasia in patients with Barrett esophagus: a prospective study. Ann. Surg., 2006, 243:58.
6. Ozmen, V., Oran, E.S., Gorgun, E. - Histologic and clinical outcome after laparoscopic Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus. Surg. Endosc., 2006, 20:226.
7. Csendes, A., Burdiles, P., Braghetto, I., Smok, G., Castro, C., Korn, O., Henríquez, A. - Dysplasia and adenocarcinoma after classic antireflux surgery in patients with Barrett's esophagus: the need for long-term subjective and objective follow-up. Ann. Surg., 2002, 235:178.
8. von Rahden, B.H., Stein, H.J., Siewert, J.R. - Barrett's esophagus and Barrett's carcinoma. Curr. Oncol. Rep., 2003, 5:203.
9. Constantinoiu, S. - Gastrita si esofagita de reflux postoperator. Ed. Daniel T (Bucuresti), 1995.
10. Conio, M., Cameron, A.J., Chak, A., Blanchi, S., Filiberti, R. - Endoscopic treatment of high-grade dysplasia and early cancer in Barrett's oesophagus. Lancet Oncol., 2005, 6:311.
11. Ban, S., Mino, M., Nishioka, N.S., Puricelli, W., Zukerberg, L.R., Shimizu, M., Lauwers, G.Y. - Histopathologic aspects of photodynamic therapy for
dysplasia and early adenocarcinoma arising in Barrett's
esophagus. Am. J. Surg. Pathol., 2004, 28:1466.
12. Wolfsen, H.C. - Present status of photodynamic therapy for high-grade dysplasia in Barrett's esophagus. J. Clin. Gastro-enterol., 2005, 39:189.
13. Gossner, L., May, A., Stolte, M., Seitz, G., Hahn, E.G., Ell, C. - KTP laser destruction of dysplasia and early cancer in columnar-lined Barrett's esophagus. Gastrointest. Endosc., 1999, 49:8.
14. Sampliner, R.E. - Barrett's esophagus: Electrocoagulation Gastrointest. Endosc., 1999, 49:S17.
15. Kelty, C.J., Ackroyd, R., Brown, N.J., Stephenson, T.J., Stoddard, C.J., Reed, M.W. - Endoscopic Ablation of Barrett's Oesophagus A Randomized-Controlled Trial of Photodynamic Therapy vs. Argon Plasma Coagulation Journal Article, Aliment Pharmacol. Ther., 2004, 20:1289.
16. Giovannini, M., Bories, E., Pesenti, C., Moutardier, V., Monges, G., Danisi, C., Lelong, B., Delpero, J.R. - Circumferential endoscopic mucosal resection in Barrett's esophagus with high-grade intraepithelial neoplasia or mucosal cancer. Preliminary results in 21 patients. Endoscopy, 2004, 36:782.
17. Conio, M., Repici, A., Cestari, R., Blanchi, S., Lapertosa, G., Missale, G., Della Casa, D., Villanacci, V., Calandri, P.G., Filiberti, R. - Endoscopic mucosal resection for high-grade dysplasia and intramucosal carcinoma in Barrett's esophagus: an Italian experience. World J. Gastroenterol., 2005, 11:6650.
18. Walsh, T.N., Noonan, N., Hollywood, D., Kelly, A., Keeling, N., Hennessy, T.P. - A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N. Engl. J. Med., 1996, 225:462.
19. Roth, J.A., Ajani, J.A., Rich, T.A. - Multidisciplinary therapy for esophageal cancer. Adv. Surg., 1990, 23:239.
20. Pech, O., Gossner, L., May, A.D., Stolte, M., Ell, C. - Long term results of PDT for early neoplasia in Barrett's esophagus. Gastrointest. Endosc., 2004, 59:W1567.
21. Slehria, S., Wei, J.T., Hall, M., Shaheen, N.J., Sharma, P. - The incidence of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett's esophagus undergoing endoscopic ablation therapy: A systematic review of the literature. Gastroenterology, 2004, 126:A-50.
22. Hage, M., Siersema, P.D., Vissers, K.J., Dinjens, W.N., Steyerberg, E.W., Haringsma, J., Kuipers, E.J., van Dekken, H. - Genomic analysis of Barrett's esophagus after ablative therapy: persistence of genetic alterations at tumor
suppressor loci. Int. J. Cancer, 2006, 118:155.
23. Stein, H.J., Feith, M., Mueller, J., Werner, M., Siewert, J.R. - Limited resection for early adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Ann. Surg., 2000, 232:733.
24. Braghetto, I., Csendes, A., Cardemil, G., Burdiles, P., Korn, O., Valladares, H. - Open transthoracic or transhiatal esophagectomy versus minimally invasive esophagectomy in terms of morbidity, mortality and survival. Surg. Endosc., 2006, 20:1681.
25. Collins, G., Johnson, E., Kroshus, T., Ganz, R., Batts, K., Seng, J., Nwaneri, O., Dunn, D. - Experience with minimally invasive esophagectomy: Surg. Endosc., 2006, 20:298.
26. Bollschweiler, E., Baldus, S.E., Schroder, W., Prenzel, K., Gutschow, C., Schneider, P.M., Hölscher, A.H. - High rate of lymph-node metastasis in submucosal esophageal squamous-cell carcinomas and adenocarcinomas. Endoscopy, 2006, 38:149.
27. Thon, K.P. - Surgical treatment of early adenocarcinoma arising in Barrett's oesophagus Schweiz Rundsch. Med. Prax., 2004, 93:2051.
28. Siewert, J.R., Stein, H.J., Feith, M. - Surgical approach to invasive adenocarcinoma of the distal esophagus (Barrett's cancer). World J. Surg., 2003, 27:1058.
29. Meyer, W., Popp, M., Klinger, L., Awad-Allah, A., Gebhardt, C. - Results of surgical therapy of adenocarcinomas of the esophagogastric junction according to a standardized surgical resection technique digestive. Surgery, 2002, 19:269.
30. Csendes, A., Burdiles, P., Rojas, J., Braghetto, I., Diaz, J.C., Maluenda, F. - A prospective randomized study comparing D2 total gastrectomy versus D2 total gastrectomy plus splenectomy in 187 patients with gastric carcinoma. Surgery, 2002, 131:401.
31. Siewert, J.R. - Surgical management of GE junction tumors. Introduction of a new classification and its therapeutical consequences. Program and abstracts of the 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco (California) January 22-24, 2004.
32. Bonavina, L., Via, A., Incarbone, R., Saino, G., Peracchia, A. - Results of surgical therapy in patients with Barrett's adenocarcinoma. World J. Surg., 2003, 27:1062.
33. Ulrich, B., Zahedi, A. - Technical aspects and results of the transhiatal resection in adenocarcinomas of the gastro-esophageal junction. Dis. Esophagus., 2001, 14:115.
34. Johansson, J., DeMeester, T.R., Hagen, J.A., DeMeester, S.R., Peters, J.H., Oberg, S., Bremner, C.G. - En bloc vs transhiatal esophagectomy for stage T3 N1 adenocarcinoma of the distal esophagus. Arch. Surg., 2004, 139:627.
35. Ito, H., Clancy, T.E., Osteen, R.T., Swanson, R.S., Bueno, R., Sugarbaker, D.J., Ashley, S.W., Zinner, M.J., Whang, E.E. - Adenocarcinoma of the gastric cardia: what is the optimal surgical approach? J. Am. Coll. Surg., 2004, 199:880.
36. Rudiger, Siewert, J., Feith, M., Werner, M., Stein, H.J. - Adenocarcinoma of the esophagogastric
junction: results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann. Surg., 2000, 232:353.
37. Koufuji, K., Shirouzu, K., Aoyagi, K., Yano, S., Miyagi, M., Imaizumi, T., Takeda, J. - Surgery and clinicopathological features of gastric adenocarcinoma involving the esophago-gastric junction. Kurume Med. J., 2005, 52:73.
38. Triboulet, J.P., Fabre, S., Castel, B., Toursel, H. - Adenocarcinomas of the distal esophagus and cardia: surgical management. Cancer Radiother., 2001, Suppl 1:90.
39. MacDonald, J.S., Smalley, S.R., Benedetti, J., Hundahl, S.A., Estes, N.C., Stemmermann, G.N., Haller, D.G., Ajani, J.A., Gunderson, L.L., Jessup, J.M., Martenson, J.A. - Chemoradiotherapy after surgery
compared with surgery alone for adenocarcinoma of the
stomach or gastroesophageal junction. N. Engl. J. Med., 2001, 345:725.
40. Ruol, A., Merigliano, S., Baldan, N., Santi, S., Petrin, G.F., Bonavina, L., Ancona, E., Peracchia, A. - Prevalence, management and outcome of early adenocarcinoma (pT1) of the esophago-gastric junction. Comparison between early cancer in Barrett's esophagus (type I) and early cancer of the cardia (type II). Dis. Esophagus, 1997, 10:190.
41. Collard, J.M., Romagnoli, R., Hermans, B.P., Malaise, J. - Radical esophageal resection for adenocarcinoma arising in Barrett's esophagus. Am. J. Surg., 1997, 174:307.
42. Triboulet, J.P., Fabre, S., Castel, B., Toursel, H. - Adenocarcinomas of the distal esophagus and cardia:
surgical management. Cancer Radiother., 2001, 5 Suppl 1:90s.
43. Langer, R., Specht, K., Becker, K., Ewald, P., Bekesch, M., Sarbia, M., Busch, R., Feith, M., Stein, H.J., Siewert, J.R., Höfler, H. - Association of pretherapeutic expression of chemotherapy-related genes with response to neoadjuvant chemotherapy in Barrett carcinoma. Clin. Cancer Res., 2005, 11:7462.
