Rolul manometriei în managementul pacientilor cu boalã de reflux gastro-esofagian si esofag Barrett

Introducere
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este o afectiune cu o prevalentã si severitate în crestere, în care refluxul continutului gastric (sau gastro-duodenal) determinã simptome supãrãtoare si/sau leziuni ale mucoasei esofagiene. Efectul nociv al refluxului acid asupra mucoasei esofagiene este stabilit de multi ani prin studii experimentale si studii clinice. Din punct de vedere clinic si terapeutic, rolul central al refluxului acid în patogenia simptomelor de reflux si a leziunilor de esofagitã si EB, a fost cel mai bine confirmat de introducerea terapiei antisecretorii.
Esofagul Barrett este o afectiune dobânditã, datoratã injuriei severe a mucoasei esofagiene datã de refluxul gastro-esofagian cronic; este caracterizat prin înlocuirea epiteliului scuamos esofagian normal cu epiteliu intestinal metaplazic, ce contine celule caliciforme. Aproximativ 10% din pacientii cu BRGE cronicã sunt diagnosticati cu EB(1). EB este leziunea premalignã la majoritatea pacientilor cu adenocarcinom esofagian sau de jonctiune eso-gastricã tip Siewert I. Metaplazia din EB poate progresa spre displazie joasã, apoi displazie înaltã si eventual adenocarcinom invaziv. Adenocarcinomul esofagian este un cancer cu o incidentã în crestere si cu un prognostic prost. Riscul relativ de dezvoltare a adenocarcinomului esofagian la pacientii cu EB este de 30 pânã la 125 ori mai mare decât în populatia generalã. (1, 2)
Manometria esofagianã este standardul de aur pentru investigarea functiei SEI si a corpului esofagian (3, 4) si a permis identificarea tulburãrilor primare de motilitate esofagianã de tipul acalaziei, spasmului esofagian difuz, "nutcracker esophagus" (esofagului "spãrgãtor de nuci") si sfincterului esofagian inferior hipertensiv, precum si afectãrii esofagiene ce apare în boli sistemice cum ar fi sclerodermia, dermatomiozita, diabetul s.a. în BRGE, manometria esofagianã este folositã pentru identificarea unui SEI incompetent si a deteriorãrii functiei corpului esofagian. Manometria are deasemenea un rol bine stabilit în investigarea bolnavilor cu disfagie dupa operatii antireflux. (5)
Prin studiul efectuat, am încercat sã evidentiem o posibilã legaturã între incompetenta SEI si un rãspuns mai slab a pacientilor cu BRGE, asociat sau nu cu EB, la tratamentul medical.

Material si Metodã
Pacientii
Au fost inclusi într-un studiu prospectiv 24 pacienti internati în Clinica de Chirurgie Generalã si Esofagianã din Spitalul Clinic “Sf. Maria“ pentru simptome de reflux în perioada iulie-decembrie 2007. Acestia au fost investigati prin EDS, tranzit baritat, manometrie si pH-metrie esofagianã pe 24 ore. Conditia de includere în studiu a fost prezenta unui reflux acid patologic la nivel esofagian, evidentiat în urma monitorizãrii pe 24 ore a pH-ului esofagian. Nu au fost inclusi în studiu pacienti care erau deja în tratament cu IPP, aveau în antecedente operatii la nivelul esofagului, stomacului sau a cãilor biliare.
Endoscopia digestivã superioarã si analiza histologicã
EDS a fost efectuatã la toti pacientii pentru a evidentia prezenta esofagitei, herniei hiatale, esofagului Barrett, stricturilor si a ulcerului esofagian. Pacientii cu simptome clasice de BRGE si mucoasã esofagianã normalã au fost clasificati ca având BRGE non-erozivã (6). Esofagita a fost definitã prin prezenta eroziunilor lineare sau confluente la nivelul esofagului distal. Esofagul Barrett a fost definit prin prezenta epiteliului columnar esofagian vizibil endoscopic, indiferent de lungimea sa, cu confirmarea histologicã a prezentei metaplaziei intestinale. La toti pacientii s-au prelevat biopsii, la cei cu esofag Barrett, 8 biopsii randomizate în cele 4 cadrane, la 2 cm deasupra jonctiunii, piesele fiind colorate cu hematoxilinã eozinã.
Manometria esofagianã
Pentru a examina motilitatea esofagianã si competenta sfincterului esofagian inferior (SEI), s-a folosit tehnica manometriei stationare, efectuatã dupã o noapte de post alimentar. Am folosit un cateter cu 8 canale (Mui Scientific, Mississauga, On, Canada), cu perfuzie cu lichid si transductori externi, având configuratia orificiilor: 4 orientate radial, la vârful cateterului si alte 4 distal la 5 cm interval unul de celãlalt. Perfuzia constantã de lichid de 0,5 ml/min a fost asiguratã prin utilizarea unei pompe electro-hidraulice cu compliantã scãzutã (Mui Scientific, Mississauga, On, Canada). Cateterul a fost trecut transnazal si introdus pânã când vârful cu cele 4 orificii s-a aflat în stomac. A fost înregistratã presiunea medie intragastricã, apoi cateterul a fost retras câte 0,5 cm pânã când vârful a ajuns în esofag. S-a mãsurat deasemenea presiunea medie la nivel esofagian, s-a determinat punctul de inversiune respiratorie, si anume pozitia hiatusului diafragmatic, acesta fiind identificat în locul unde undele cu presiune pozitivã în inspir au fost înlocuite de unde negative în inspir datoritã presiunii intratoracice negative. Valorile mãsurãtorilor la nivelul SEI au fost raportate la punctul de inversiune respiratorie. Profilul SEI a fost determinat folosind cele 4 orificii situate radial iar motilitatea esofagianã folosind întregul cateter. Datele au fost prelucrate pe computer folosind programul specializat Phoenix V3, Albyn Medical Ltd. Au fost studiate amplitudinea, lungimea si propagarea undelor peristaltice esofagiene si lungimea totalã, lungimea portiunii intraabdominale si presiunea medie a SEI.
Incompetenta SEI se poate datora unei presiuni inadecvate, unei lungimi totale sau a lungimii insuficiente a segmentului intraabdominal. Probabilitatea expunerii esofagiene la sucul gastric este de 69-76% dacã una din componentele sfincterului este anormalã, 65-88% dacã douã componente sunt anormale si 92% dacã toate trei sunt anormale (7). S-a considerat un SEI incompetent dacã lungimea totalã a fost mai micã sau egalã cu 2 cm, lungimea segmentului intra-abdominal a fost mai micã sau egalã cu 1 cm sau presiunea medie a fost mai micã de 6 mmHg. S-a arãtat cã rezistenta SEI la refluxul continutului gastric este determinatã de efectul integrat al presiunilor exercitate radial pe toatã lungimea sa, mãsurarea acestora rezultând în imaginea computerizatã tri-dimensionalã a presiunilor la nivelul sfincterului. Calcularea volumului acestei imagini reflectã rezistenta sfincterului si se numeste vectorul volum al presiunii sfincterului.
Monitorizarea pe 24 ore a pH-ului esofagian
S-a realizat utilizând un recorder digital portabil (iPH Longterm pH Metry Recorder, Standard Instruments GmbH, Germany) la o frecventã de 2 Hz, conectat la un microelectrod de pH mono-crystal antimoniu (pH Catheter GERoFlex Multi-Use, Albyn Medical Ltd), pozitionat la 5 cm deasupra marginii superioare a SEI, determinatã manometric. Datele înregistrate au fost transferate pe computer si au fost prelucrate folosind programul IDAA/XpH, Standard Instruments GmbH, Germany. Datele au fost analizate urmãrindu-se frecventa si durata episoadelor de reflux acid în esofag, refluxul anormal fiind considerat când peste 4,4% din timpul monitorizat, valoarea pH-ului esofagian a fost <4. Deasemenea, datele au fost analizate si folosindu-se scorul combinat DeMeester, care ia în considerare perioada totalã de reflux, refluxul în orto- statism, în clinostatism, numãr de episoade de reflux mai lungi de 5 min, valori peste 14,7 fiind considerate anormale. (fig. 1)
Analiza statisticã s-a efectuat folosind programul: EpiInfo version 3.3.2, testele Fischer, t.

Rezultate
Caracteristici clinice si endoscopice
Lotul contine 13 femei (54.2%) si 11 bãrbati (45.8%), media de vârstã este de aproximativ 58 de ani (medie=58.7 ani, abatere standard=13,5). La internare 92% din pacienti prezentau pirozis retrosternal, regurgitatii 34%, simptome respiratorii 13%. La endoscopie 10 pacienti au prezentat esofagitã grA-C (Clasificarea Los Angeles), 3 pacienti au prezentat esofagitã asociatã cu ulcer esofagian - 2 pacienti - si stricturã esofagianã - 1 pacient, 4 pacienti au fost diagnosticati cu EB si 7 pacienti nu au prezentat leziuni vizibile endoscopic. La toti pacientii s-au prelevat biopsii, chiar si pacientii fãrã leziuni vizibile endoscopic având leziuni histopatologice de esofagitã. Se stie cã strictura pepticã se dezvoltã în 4-20% dintre pacientii cu esofagitã de reflux (8). (fig. 2-3)
Rezultatele manometriei
Din cei 24 pacienti inclusi în studiu, 11 (45,8%) au prezentat un SEI incompetent. Astfel: din cei 4 pacienti cu EB, 2 pacienti aveau un SEI incompetent. Deasemenea cei trei pacienti cu esofagitã asociatã cu complicatii de tipul ulcer sau stenozã, 4 pacienti din cei 10 cu esofagitã si 2 pacienti din grupul celor cu esofagitã non-erozivã au prezentat un SEI incompetent.
Deasemenea, 9 pacienti din totalul de 25 au prezentat o peristalticã esofagianã deficitarã, 4 pacienti asociind un SEI incompetent cu o peristalticã deficitarã. (tabelul 1, fig. 4-5)
Toti pacientii au primit tratament timp de 3 luni cu IPP 40 mg/zi, dozã unicã dimineata. Dupã 3 luni, pacientii au fost chemati pentru reevaluare clinicã si endoscopicã.
Din cei 4 pacienti cu EB, 3 au continuat sã acuze simptomatologie de reflux, leziunile endoscopice fiind nemodificate fatã de examenul precedent. 2 dintre acestia erau dintre cei cu SEI incompetent. Cei doi pacienti cu esofagitã si ulcer esofagian, la endoscopie au prezentat vindecarea ulcerului, cu persistenta leziunilor de esofagitã si a simptomatologiei. Pacientul cu esofagitã si stricturã a continuat sã acuze simptomatologie de reflux iar la endoscopie s-a observat vindecarea leziunilor de esofagitã, cu persistenta stricturii, aceasta fiind cu un calibru relativ mare, ce nu a necesitat dilatatii. Ceilalti 19 pacienti au raportat din punct de vedere clinic disparitia simptomato-logiei, iar la endoscopie s-a observat absenta leziunilor de esofagitã.
Din cei 5 pacienti care au continuat sã prezinte simptome de reflux sau modificãri endoscopice si aveau un SEI incompetent, 3 au solicitat interventie chirurgicalã, acestia beneficiind de operatia floppy Nissen. Ceilalti 3 pacienti au primit o dozã dublã de IPP. Nu s-au efectuat studii suplimentare la acesti pacienti.
Analiza statisticã
Rezultatele acestui studiu aratã o legãturã între ineficienta SEI determinatã prin manometrie si rãspunsul mai slab la tratament (p=0,048), dar p-value este aproape de limita de 0.05 (limita pentru nesemnificatie), din acest motiv corelatia între ineficienta SEI si rãspunsul la tratamentul medical nu poate fi evaluatã decât pe date din acest esantion; nu se pot trage concluzii generale referitoare la populatia din care provine acest esantion. (fig. 6-7)

Comentarii
Este acceptat (9) faptul ca severitatea BRGE, exprimatã prin prezenta si tipul injuriei mucoasei esofagiene este în relatie cu prezenta unui SEI incompetent, cu gradul si extensia expunerii esofagiene la refluxul acid si cu clearance-ul esofagian. Cea mai comunã cauzã de reflux gastro-esofagian este o expunere crescutã a esofagului la secretiile gastrice în timpul relaxãrilor tranzitorii ale SEI (10). Aceste relaxãri dureazã între 10-30 secunde, nu sunt asociate cu procesul de deglutitie si apar ca rãspuns la distensia gastricã si stimularea vagalã.
În ciuda progreselor realizate prin introducerea inhibitorilor de pompã de protoni, cea mai eficientã clasã de agenti implicati în tratamentul BRGE, actual este cunoscut cã pânã la 40%(7) dintre pacientii cu simptome de boalã de reflux fie nu sunt satisfacuti complet de tratamentul cu IPP, fie sunt rezistenti la IPP. Mai multe cauze pot determina aceastã rezistentã. În primul rând, simptomele pot sã nu fie legate de refluxul acid. În plus, leziunile determinate de acid pot sã nu fie complet eliminate de terapia cu IPP, si expunerea la acid sã rãmânã anormalã. Nivelul aciditãtii necesare pentru a apãrea simptome nu este bine definit si variazã de la un individ la altul. Totusi, în ciuda rolului important pe care îl joacã acidul în patogenia BRGE, si alte componente ale materialului refluxat pot sã determine leziuni ale mucoasei esofagiene. Ele pot actiona singure, sau sinergic cu acidul. Aceste componente includ acizi biliari si enzime precum tripsina, prezente în mod normal în duoden si care poate reflua în stomac si apoi în esofag (în cadrul refluxului duodeno-gastro-esofagian). Refluxul biliar este frecvent întâlnit la pacientii cu EB. Fãrã terapie antireflux, reflux biliar anormal este întâlnit la pânã la 80% din pacientii cu segment lung de EB. IPP scad semnificativ durata refluxului biliar la pacientii cu BRGE, dar nu reduc neapãrat refluxul biliar la valori normale. (11) Pentru investigarea acestui tip de reflux, a fost introdus testul Bilitec (detectarea prezentei bilirubinei în materialul refluxat), asociat monitorizãrii pe 24 h a pH-ului esofagian. S-a arãtat cã aceastã metodã poate fi utilã pentru investigarea pacientilor cu rãspuns slab la tratamentul cu IPP. Totusi, metoda este limitatã de conditiile speciale impuse bolnavului (dietã exclusiv lichidianã) si accesibilitãtii scãzute în clinicã. Nici monitorizarea standard pe 24 h a pH-ului esofagian, nici testul Bilitec nu sunt suficiente în investigarea pacientilor cu persistenta simptomelor sub tratament cu IPP. Stimuli non-chimici, cum ar fi distensia mecanicã a esofagului datoratã refluxului bolului alimentar, deasemenea, pot determina simptome de tip pirozis, regurgitatii. Aproape 70% din pacientii cu simptomatologie de reflux nu prezintã leziuni vizibile endoscopic (12)
Suprimarea aciditãtii cu IPP este foarte eficientã în controlul simptomatologiei de reflux, în vindecarea esofagitei erozive si în prevenirea aparitiei stricturilor esofagiene la pacientii cu EB.
La pacientii cu BRGE si EB fãrã displazie, atitudinea terapeuticã cea mai adecvatã (medicala sau chirurgicala) este încã în dezbatere. Un avantaj teoretic al chirurgiei antireflux este crearea unei valve mecanice care previne toate formele de reflux. În contrast, IPP si inhibitorii de receptori H2, reduc aciditatea secretiei gastrice, dar nu previn refluxul non-acid, care este implicat în carcinogenezã (9). În unele studii s-a arãtat cã, în ciuda controlului relativ bun al simptomatologiei prin administrare de IPP, se observã o persistentã a refluxului acid anormal la pânã la 38% din pacientii cu EB. 80% (13) din pacientii cu EB tratati cu IPP de douã ori pe zi, prezintã fenomenul de fereastrã de aciditate gastricã nocturnã (în care pH-ul intragastric scade sub 4 pentru mai mult de o orã) ceea ce se asociazã frecvent cu episoade de reflux acid la nivel esofagian. Existã de asemenea temeri cã eliminarea incompletã a refluxului acid ar creste agresivitatea sãrurilor biliare din cadrul refluxului duodeno-gastro-esofagian. IPP scad, dar nu eliminã complet refluxul biliar la pacientii cu BRGE.
În alte studii, rezolutia completã a simptomelor de reflux, determinatã utilizând un chestionar, poate fi obtinutã la 60-75% (14) din pacientii cu boalã de reflux gastro-esofagian tratati cu IPP, un procent mai mic decât vindecãrile leziunilor de mucoasã, ceea ce sugereazã cã simptomele sunt mai rezistente la tratamentul medical decat eroziunile de mucoasã.
Mai nou, în investigarea bolnavilor cu boalã de reflux, a fost introdusã o metodã ce combinã impedanta cu monitori-zarea pe 24 h a pH-ului esofagian. Aceastã metodã poate detecta si caracteriza aproape toate episoadele de reflux. Un studiu despre aplicatia clinicã a monitorizãrii impedantei si pH-ului la pacientii cu simptome ce persistã în ciuda tratamentului antisecretor a arãtat cã putini pacienti (11%)(7) au continuat sã prezinte un reflux acid anormal sub tratament cu IPP de 2 ori pe zi si numai 17% din episoadele de reflux înregistrate prin impedantã au fost acide.

Concluzii
Rezultatele manometriei esofagiene trebuie interpretate în contextul tuturor investigatiilor pacientilor cu BRGE si EB.
Sunt necesare investigatii suplimentare la pacientii ce nu rãspund la tratamentul cu IPP, investigatii care permit punerea în evidentã a tuturor episoadelor de reflux, fie el acid sau nu.
Prezenta unui SEI incompetent poate fi o cauzã a unui rãspuns mai slab la tratamentul medical si poate fi un factor de luat în considerare pentru stabilirea indicatiei tratamentului chirurgical.

Bibliografie
1. Sharma, P., Wani, S, Weston, A.P., Bansal, A., Hall, M., Mahur, S., Prasad, A., Sampliner, R.E. - A randomised controlled trial of ablation of Barrett's oesophagus with multipolar electrocoagulation versus argon plasma coagulation în combination with acid suppression: long time results. Gut, 2006, 55:1233.
2. Ghang, E.Y., Morris, Cynthia D., Seltman, Ann K., O'Rourke, R.W., Chan, B.K., Hunter, J.G., Jobe, B.A. - The Effect of Antireflux Surgery on Esophageal Carcinogenesis în Patients with Barrett Esophagus. Ann Surg., 2007, 246:11.
3. Holloway, R.H. - Esophageal manometry GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo30.
4. Griffith Pearson, F., Cooper, J.D., Deslauriers, J., Ginsberg, R.J., Hiebert, C.A., Patterson, G.A., Urschel, H.C. - Esophageal Surgery, 2nd ed., Ed. Churchill Livingstone, 2002.
5. AGA Technical Review on the Clinical Use of Esophageal Manometry. Gastroenterology, 2005, 128:209.
6. Fass, R., Dickman, R. - Nonerosive reflux disease GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo42
7. Galmiche, J.P. - Impedance-pH monitoring în proton pump inhibitor resistant patients: ready for clinical application? Gut, 2006, 55:1379.
8. Lundell, L. - Reflux esophagitis and peptic strictures GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo43
9. Campos, G.M.R., Peters, J.H., DeMeester, T.R., Öberg, S., Crookes, P.F., Mason, R.J. - The Pattern of Esophageal Acid Exposure în Gastroesophageal Reflux Disease Inluences the Severity of the Disease. Arch. Surg., 1999, 134:882.
10. Lowe, R.C. - Medical management of gastroesophageal reflux disease GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo54
11. Sarela, A.I., Hick, D.G., Verbeke, C.S., Casey, J.F., Guillou, P.J., Clark, G.W.B. - Persistent Acid and Bile Reflux în Asymptomatic Patients With Barrett Esophagus Receiving Proton Pump Inhibitor Therapy. Arch. Surg., 2004, 139:547.
12. Lee, R. - Ravinder Mittal, Heartburn and esophageal pain GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo75
13. Spechler, S.J. - Barrett's esophagus GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo44
14. Sharma, P. - Gastro-oesophageal reflux disease: symptoms, erosions, and Barrett's - what is the interplay? Gut, 2005, 54:739.

• Timeviewed: 7853 times