Rezectie hepaticã dupã downstaging prin chimioterapie sistemicã într-un caz de hepatocarcinom multicentric grefat pe cirozã VHB

Introducere
Carcinomul hepatocelular se situeazã pe locul cinci în lume în rândul cancerelor iar incidenta sa pare sã fie în crestere urmând a atinge un platou în anii 2015-2020(1). România ocupã locul al doilea în Europa de Est în ceea ce priveste incidenta cancerului de ficat si locul întâi în ceea ce priveste mortalitatea prin cancer de ficat (2). Asocierea cu hepato-patia cronicã VHB este frecventã în anumite arii geografice, inclusiv în România (3). Este un fapt general acceptat cã vindecarea carcinomului hepatocelular este posibilã doar în conditiile extirpãrii tumorii, rezectia fiind însã posibilã în mai putin de 20% din cazuri, fie datoritã extensiei locale a tumorii în structuri vasculare majore, fie datoritã aspectului multifocal al leziunii, fie datoritã cirozei hepatice asociate cu limitarea rezervei functionale hepatice (3; 4). În practica curentã predominã carcinoamele hepatocelulare de mari dimensiuni, considerate nerezecabile, precum si hepatocarcinoamele multifocale. În aceste cazuri un nou abord îl constituie downstaging-ul urmat de rezectia tumorii (5). Prezentãm în continuare cazul unei paciente cu hepatocarcinom multicentric grefat pe cirozã micronodularã de etiologie viralã (VHB) si care, considerat initial nerezecabil, în urma tratamentului chimioterapic sistemic a putut fi rezecat chirurgical cu impact favorabil atât asupra calitãtii vietii cât si asupra supravietuirii la distantã.

Prezentarea cazului
Pacienta P.C., de 27 de ani, se interneazã în Centrul de Gastroenterologie al Institutului Clinic Fundeni în mai 2005 pentru dureri epigastrice, cu caracter lancinant, cu debut în urmã cu aproximativ 6 luni de zile.
Examenul obiectiv al abdomenului deceleazã formatiune tumoralã epigastricã, consistentã durã, contur neregulat, mobilã fatã de planul superficial, aparent imobilã fatã de planul profund, sensibilã la palpare, având dimensiuni de 7/6 cm. Formatiunea tumoralã pare clinic apartenentã la lobul stâng hepatic.
Din antecedentele personale patologice mentionãm apendicectomia în copilãrie.
Probele biologice au evidentiat o trombocitopenie usoarã (135 000/mmc), colestazã minorã (GGT = 213 u/l; ALKP = 151 u/l), citolizã usoarã (ALT/AST = 421/51 u/l); markerii tumorali au fost crescuti (alfafetoproteina, AFP = 150 ng/ml) iar markerii virali au fost pozitivi pentru VHB. Restul probelor biologice (inclusiv proteinemia, probele de coagulare, bilirubinemia etc) au fost decelate în limite normale.
Ecografia abdominalã si examenul computer tomograf (CT) abdominal cu substantã de contrast deceleazã hepato-megalie cu hipertrofie de lob stâng hepatic; formatiune tumoralã de lob stâng hepatic de 10 cm diametru cu extensie caudalã subhepaticã unde vine în contact cu mica curburã gastricã si fata ventralã a pancreasului; formatiunea este hipodensã nativ, intens neomogenã comparativ cu restul parenchimului hepatic, intens iodofilã precoce; splenomegalie omogenã; trombozã la nivelul bifurcatiei portale; fãrã alte modificãri decelabile imagistic (fig. 1).
Endoscopia digestivã superioarã, examenul irigografic, rectosigmoidoscopia si radiografia pulmonarã nu deceleazã modificãri patologice.
Cu diagnosticul de tumorã hepaticã de lob stâng pe fond de hepatopatie cronicã VHB pacienta se transferã în Centrul de Chirurgie generalã si Transplant Hepatic (FO2001) unde, în urma consultului interdisciplinar (oncolog, chirurg, anestezist), se decide interventia chirurgicalã (scor de risc anestezic ASA II). De mentionat cã preoperator nu s-a efectuat punctionarea tumorii în scopul obtinerii de material pentru examenul histologic în vederea transãrii diagnosticului benign/malign, având în vedere si nivelul ridicat al markerului tumoral (AFP), care în contextul infectiei VHB sustinea mai degrabã diagnosticul de hepatocarcinom.
Se intervine chirurgical (VCO 1763/7 iunie 2005) prin laparotomie subcostalã dreaptã, intraoperator decelându-se ficat de dimensiuni crescute, consistentã fermã, cu structurã micronodularã, prezentând la nivelul lobului stâng o formatiune tumoralã durã, neregulatã de 10/8 cm (fig. 2); alte formatiuni tumorale de dimensiuni infracentimetrice cu caracter similar, multiple, diseminate în întreg lobul drept hepatic. Se preleveazã una din aceste formatiuni din lobul drept care se trimite la examen histopatologic extemporaneu care evidentiazã carcinom hepatocelular bine diferentiat (diagnostic confirmat ulterior si de examenul la parafinã). În aceste conditii se stabileste diagnosticul de hepatocarcinom multicentric, hepatopatie cronicã VHB si se limiteazã interventia la laparotomie biopsicã, urmând ca pacienta sã fie îndrumatã cãtre serviciul teritorial de oncologie în vederea tratamentului chimioterapic.
Evolutia postoperatorie a fost favorabilã. Pacienta urmeazã postoperator polichimioterapie cu Cisplatin, Farmarubicinã si 5 Fluorouracil dupã urmãtoarea schemã si doze (mg/m2): ziua 1 (CDDP=30; FRB=80;5FU=500); ziua 2 (5FU=500); ziua 3 (CDDP=30). Pacienta a efectuat 6 cure de chimioterapie dupã schema anterioarã (timp de 6 luni, cu pauze de 3 sãptãmâni), fãrã complicatii.
Dupã efectuarea celor 6 cure de polichimioterapie pacienta este reevaluatã clinic, bioumoral si imagistic. Astfel, examenul clinic deceleazã formatiunea tumoralã epigastricã dar de dimensiuni reduse. Bioumoral: trombo-citopenie (88 000/mmc); antigenul VHB prezent; restul probelor biologice în limite normale, inclusiv normalizarea AFP. Examenul CT abdominal cu substantã de contrast evidentiazã prezenta formatiunii tumorale în lobul stâng hepatic cu aceleasi caractere ca la examenul anterior dar cu reducerea semnificativã în dimensiuni (de la 10 cm la 6 cm) (fig. 3); fãrã alte modificãri patologice decelabile imagistic.
În aceste conditii, dat fiind rãspunsul favorabil la chimioterapia sistemicã atât imagistic cât si bioumoral (normalizarea valorilor AFP), în contextul vârstei tinere a pacientei se decide, în consult multidisciplinar (chirurg, oncolog, anestezist), reexplorarea chirurgicalã a pacientei.

Se reintervine chirurgical (VCO 58/9 ianuarie 2006) prin laparotomie iterativã subcostalã dreaptã (transformatã ulterior în incizie tip Mercedes-Benz), intraoperator decelându-se ficat de dimensiuni usor crescute, consistentã fermã si structurã micronodularã ce prezenta o singurã formatiune tumoralã cu aceleasi caractere ca la interventia chirurgicalã precedentã dar de dimensiuni reduse (6/5 cm), notându-se disparitia completã a formatiunilor tumorale din lobul drept hepatic (fig. 4). Se deceleazã în plus trombozã la nivelul bifurcatiei portale. În aceste conditii se decide si se practicã hepatectomie stângã reglatã, detrombozare portalã, evidare ganglionarã pedicul hepatic si colecistectomie tacticã. Examenul histopatologic la parafinã deceleazã la nivelul
lobului stâng hepatic o formatiune tumoralã alb-cenusie cu necrozã si arii hemoragice centrale, de 6/5 cm, cu structurã histologicã de carcinom hepatocelular moderat diferentiat, trabecular si pseudoglandular (Edmonson/Steiner grad III/IV) (fig. 5); parenchimul hepatic adiacent prezintã leziuni histologice de cirozã hepaticã micronodularã; ganglionii din pediculul hepatic nu prezintã metastaze iar la nivelul trombusului extras din vena portã nu se pun în evidentã celule maligne ci doar elemente inflamatorii (trombozã inflamatorie de venã portã).
Evolutie postoperatorie favorabilã, pacienta externându-se în stare vindecatã chirurgical în ziua a 11-a postoperator (dupã control ecografic prealabil ce nu a decelat modificãri patologice).
Postreinterventie nu a mai urmat nici un fel de tratament oncologic ci doar a fost monitorizatã oncologic la fiecare 3 luni (clinic, AFP, ecografie/CT abdominal).
Pacienta se aflã în continuare sub monitorizare oncologicã aflându-se în viatã la 22 de luni de la diagnosticarea bolii, cu stare generalã bunã, fãrã semne de recidivã localã sau la distantã a bolii (clinic în limite normale; bioumoral în limite normale, inclusiv AFP; CT abdominal cu substantã de contrast (fig. 6) - fãrã modificãri patologice; radiografia pulmonarã - fãrã modificãri patologice).

Discutii
Carcinomul hepatocelular (CHC) este adesea decelat în stadii avansate, tratamentul sãu în aceastã fazã necesitând o bunã cooperare multidisciplinarã (hepatolog, oncolog, chirurg) cu intentia obtinerii îmbunãtãtirii calitãtii vietii acestor pacienti si cresterea supravietuirii la distantã. Cu toate progresele terapeutice actuale prognosticul CHC avansat rãmâne nefavorabil, mai ales la pacientii cu tomboza vaselor mari (6), supravietuirea medie fãrã tratament în aceste stadii fiind de 1,6 luni (7).
Dacã în hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezectia chirurgicalã (sub forma fie a rezectiei hepatice fie a transplantului hepatic) joacã un rol extrem de important în cresterea supravietuirii la distantã, în cazul carcinomului hepatic avansat (de mari dimensiuni sau multicentric) tratamentul este unul complex, multimodal (8; 9).
Tratamentul CHC depinde de stadiul bolii, prezenta cirozei si este limitat de lipsa unei chimioterapii eficiente (10).
Criteriile de nerezecabilitate în CHC sunt: ciroza asociatã într-un stadiu avansat, cu disfunctie hepaticã severã, leziuni mari, boala multifocalã, invazia sau tromboza marilor vase (11). Nerezecabilitatea este adesea o decizie dificilã intraoperatorie, boala extrahepaticã si tromboza malignã portalã fiind cele mai dese criterii de nerezecabilitate (8).
Asocierea CHC cu ciroza VHB este frecventã în unele arii geografice, inclusiv în România (3;12).
În majoritatea cazurilor de CHC nerezecabil tratamentul este paleativ având drept scop ameliorarea simptomatologiei si, dacã este posibil, cresterea supravietuirii, supravietuirea medie în aceste cazuri variind între 4 si 10 luni (8; 9; 11).
Pentru hepatocarcinoamele de mari dimensiuni, considerate initial ca nerezecabile, mai ales în contextul asocierii cirozei, un abord modern îl constituie asa numitul "downstaging-resection" (sau citoreductia urmatã de rezectie) care presupune utilizarea unei metode terapeutice neoadjuvante urmatã apoi de rezectia chirurgicalã (5; 8; 13). Conversia la operabilitate a CHC aflate în stadiu avansat a fost posibilã mai ales în contextul dezvoltãrii metodelor de chimioterapie loco-regionalã.
Metodele de downstaging pot fi: chirurgicale si nonchirurgicale. Metodele chirurgicale sunt reprezentate de: ligatura arterei hepatice (HAL), chemoembolizare intraarterialã, radioimunoterapie localã, criochirurgie intraoperatorie, ablatie cu radiofrecventã sau microunde. Abordul nechirurgical utilizeazã cel mai frecvent chemo-embolizarea transarteriala (TACE-transcatheter arterial chemoembolization), alte metode fiind reprezentate de: chimioterapia sistemicã, radioterapia externã (5; 8; 14). Asocierea terapeuticã a mai multor metode determinã o crestere a ratei de downstaging-rezectie si ar putea conduce la un prognostic mai bun (5).
Introducerea conceptului de downstaging-resection în terapia CHC considerate initial nerezecabile a fãcut ca rata de supravietuire la 5 ani a acestor pacienti sã creascã de la 0 la 57% (5; 8), media supravietuirii fiind de 48-58 luni (4; 5), mai ales în contextul utilizãrii ca terapie neoadjuvantã a dublei sau chiar triplei asocieri terapeutice. Intervalul mediu între initierea terapiei neoadjuvante si rezectie este de 7,2 luni (4; 5).
Alegerea procedurii de downstaging depinde de mai multi factori, între care starea generalã a pacientului, stadiul bolii, functia hepaticã, alegerea pacientului, posibilitãtile tehnice ale spitalului (8).
TACE este o procedurã terapeuticã ce utilizeazã injectarea de lipiodol si agent chimioterapic în artera hepaticã, urmatã apoi de embolizarea cu particule gelatinoase absorbabile. Scopul este obtinerea unor modificãri ischemice si farmacologice selective la nivelul tumorii, vascularizatã predominent arterial (9) în timp ce restul parenchimului primeste oxigen pe calea venei porte (4; 15). Astfel apare concentrarea chimio-terapicelor predominent în tesutul tumoral fatã de parenchimul normal iar utilizarea anumitor agenti chimio-terapici permite utilizarea de doze crescute cu efecte adverse sistemice minime (4). Necroza tumoralã obtinutã este însã incompletã în 62-90% din cazuri, de aceea rezectia hepaticã secventialã este recomandatã ori de câte ori este posibilã (9; 15). Initial TACE a fost introdusã ca metodã de tratament paleativ în CHC inoperabile. S-a constatat cã TACE reduce dimensiunea tumorii, creste rezecabilitatea, previne disemi-narea celulelor tumorale în timpul interventiei chirurgicale, corelat cu îmbunãtãtirea supravietuirii (15;16). Nu toate studiile însã au evidentiat o îmbunãtãtire a supravietuirii dupã utilizarea TACE ca monoterapie (17; 18). Utilizarea TACE preoperator la pacientii care urmeazã sã fie supusi unei rezectii chirurgicale sau transplantului hepatic pentru CHC s-a
dovedit beneficã atât în ceea ce priveste îmbunãtãtirea ratei de rezecabilitate (obtinerea downstagingului) cât si în ceea ce priveste cresterea supravietuirii la distantã si a intervalului liber de boalã (9). Chimioterapicele cel mai frecvent utilizate sunt reprezentate de Doxorubicin si Cisplatin, asocierea între ele fiind se pare mai eficientã (11; 19). Supravietuirea la 5 ani dupã TACE fãrã rezectie este de 8%; supravietuirea medie este de 14,6 luni (15). Pentru pacientii cu trombozã portalã TACE este contraindicatã(8) fiind indicatã chimioterapia sistemicã. Disfunctia hepaticã severã este de asemenea o contraindicatie pentru TACE (9). În cazul prezentat nu s-a putut efectua TACE tocmai datoritã prezentei trombozei portale si caracte-rului multifocal al leziunilor hepatice.
Chimioterapia sistemicã în CHC este utilizatã de unii autori ca primã linie de tratament în CHC considerat nerezecabil (8). Chimioterapia sistemicã în CHC avansat a fost larg utilizatã. Au fost testate numeroase chimioterapice dar rolul chimioterapiei sistemice în terapia CHC nu a fost clar definit, rata de rãspuns fiind foarte scãzutã (10). Totusi chimioterapia în stadiile avansate de CHC s-a dovedit cã îmbunãtãteste prognosticul fatã de pacientii fãrã nici un fel de tratament (7).
Agentii chimioterapici cei mai frecvent utilizati sunt: Cisplatin, Adriamicin, 5 Fluorouracil (5 FU), Fluordeoxiuridina, Farmarubicina, Mitomicina D (3-5; 8; 9; 20).
Monoterapia utilizeazã Doxorubicina, Cisplatinul si 5 FU, singurele care au demonstrat o ratã de rãspuns peste 10% (21). Astãzi Doxorubicina este cel mai frecvent agent utilizat fie singurã fie în asociere (11; 21; 22). Într-un studiu randomizat controlat monoterapia cu Doxorubicin însã nu numai cã nu a îmbunãtãtit supravietuirea dar a produs efecte adverse semnificative - cardiotoxicitate (23). Cisplatinul ca monoterapie are o ratã de rãspuns de 17% (24), aceasta crescând în asociere cu Epirubicina si 5 FU sau Doxorubicina, 5 FU si interferon alfa (11; 21; 25).
Asocierea chimioterapicelor ar putea avea un efect benefic asupra CHC (21; 22). Un studiu efectuat pe un lot de pacienti cu CHC local avansat sau metastatic, asociat cu cirozã Child A (nerezecabili chirurgical) utilizând tripla combinatie chimioterapicã sistemicã (Epirubicina, Cisplatin, 5FU = ECF) a evidentiat însã un rãspuns slab si o ratã de supravietuire micã (în medie 10 luni), în conditiile unei toxicitãti hematologice semnificative (19). Alte combinatii utilizate au fost Doxorubicina, Cisplatin si Capecitabina cu rezultate modeste (21). Polichimioterapia incluzând Cisplatin, Doxorubicin, 5FU si interferon alfa (PIAF) a demonstrat posibilitatea remisiei complete histologice într-un numãr de cazuri de CHC (grefat chiar pe cirozã), permitând uneori conversia la operabilitate, în conditiile unei toxicitãti moderate; în cazurile în care s-a putut obtine downstagingul (10-18%) si a fost posibilã rezectia chirurgicalã a tumorii supravietuirea la 5 ani a fost de 53%, supravietuirea medie fiind de 25,8 luni (11; 12; 26; 27).
Cu câteva mici exceptii, se considerã cã tratamentul chimioterapic sistemic este în general ineficient în terapia CHC(28). Rezistenta CHC la chimioterapie se explicã prin mai multe mecanisme cum ar fi supraexpresia unor gene ce induc rezistenta medicamentoasã - p-glicoproteina, topoizomeraza II, glutation S transferaza, proteina asociatã la glioxalaza 3, proteine de soc termic (heat shock protein), mutatii ale genelor p53, bcl 2, bcl xL (20; 22). În plus se adaugã disfunctia hepaticã preexistentã la pacientii cu cirozã asociatã, statusul de performantã al pacientului fiind cel mai puternic factor de predictie al rãspunsului nefavorabil la chimioterapia sistemicã (22). Pentru cresterea rãspunsului la chimioterapie a fost utilizatã asocierea cu interferon alfa (4; 29). tintele terapeutice actuale în chimioterapia CHC vizeazã angiogeneza si utilizarea de inhibitori de proteosomi (Sorafenib, Bortezomib)(30; 31). La pacientii cu cirozã asociatã, hipertensiune portalã si trombocitopenie, chimio-terapia sistemicã este dificil de condus si contribuie la prognosticul nefavorabil al acestor pacienti (21). La pacientii purtãtori de VHB, fãrã cirozã, supusi chimioterapiei sistemice s-a constatat cã disfunctia hepaticã apare mai frecvent datoritã reactivãrii VHB (12).
Chimioterapia sistemicã preoperatorie cu intentie de downstaging în CHC considerat nerezecabil are o serie de avantaje fatã de chimioterapia intraarterialã sau TACE deoarece permite controlul precoce al metastazelor sistemice si se poate utiliza la pacientii cu trombozã portalã (27). Nu existã însã studii prospective controlate care sã sugereze cã tratamentul chimioterapic sistemic în CHC ar duce la cresterea supravietuirii la distantã.
Rolul rezectiei chirurgicale în tratamentul CHC avansat rãmâne controversat (32). Transplantul hepatic în formele avansate de CHC (stadiul IV) are un rol limitat, supravietuirea medie fiind de 8,9 luni în stadiul IVA si respectiv 1 lunã în stadiul IVB (33).
Îmbunãtãtirea tehnicilor de rezectie hepaticã, utilizarea excluderii vasculare totale, reconstructiile vasculare, mai buna întelegere a regenerãrii hepatice au permis rezectia unor CHC local avansate sau multicentrice (32; 34-37). Astfel stadiul IV de CHC nu mai constituie în prezent criteriu de nerezecabili-tate, în conditiile selectiei atente a pacientilor ce urmeazã a fi supusi interventiei chirurgicale (32).
Rezectiile hepatice majore pentru CHC avansat sunt practicate în prezent în centre de specialitate cu mortalitate si morbiditate acceptabile (6; 32; 34; 35; 38-40). Acest abord chirurgical agresiv este rezervat însã numai unui numãr limitat de pacienti. Selectia pacientilor care ar putea beneficia de pe urma unui astfel de abord este dificilã utilizând criterii clinice sau imagistice; în viitor se sperã cã aceastã selectie sã fie realizatã pe baza markerilor genetici din tumorã (6; 32).
O alternativã la rezectia chirurgicalã dupã downstaging ar putea fi ablatia cu radiofrecventã sau microunde, crioterapia sau alcoolizarea, procedee terapeutice ce se pot realiza fie intraoperator fie percutan (la pacienti cu cirozã asociatã la care rezerva functionalã hepaticã este consideratã insuficientã pentru tolerarea unei rezectii) (4; 8; 26; 41). Aceste procedee terapeutice pot fi utilizate separat, împreunã sau asociate cu rezectia chirurgicalã (26).
În ultimii ani s-au produs modificãri semnificative în tratamentul pacientilor cu CHC, mai ales cel asociat cu cirozã, terapia fiind multimodalã în majoritatea cazurilor. Chirurgia (rezectia hepaticã sau transplantul hepatic) a fost si rãmâne un element de bazã în ecuatia terapeuticã multidisciplinarã cu vizã curativã a CHC (34; 40).

Concluzii
Chirurgia rãmâne cel mai bun tratament cu vizã curativã pentru CHC.
Conceptul de downstaging-resection rãmâne o sansã pentru o parte din pacientii cu CHC avansat, considerat initial ca nerezecabil, cu impact favorabil asupra calitãtii vietii si prognosticului la distantã, în conditii de morbiditate si mortalitate peroperatorie scãzute în centrele cu experientã în chirurgia ficatului.
Dubla sau tripla asociere terapeuticã neoadjuvantã oferã o ratã de conversie la operabilitate mai mare, procedeele terapeutice fiind reprezentate în primul rând de tehnicile de chimioterapie loco-regionalã si în plan secundar de chimio-terapia sistemicã.
Asocierea chimioterapiei sistemice cu rezectia chirurgicalã poate duce la remisie clinicã, bioumoralã (normalizarea AFP) si chiar histologicã în conditiile cresterii supravietuirii la pacientii cu CHC considerat initial ca nerezecabil.
Principalul element de dezvoltare a conceptului de downstaging-resection rãmâne însã descoperirea si dezvoltarea de noi terapii citoreductive cum ar fi terapia loco-regionalã.
Am prezentat acest caz datoritã particularitãtiilor sale terapeutice si evolutive, evolutia favorabilã a pacientei fiind rezultatul unei excelente colaborãri multidisciplinare (hepatolog, chirurg, oncolog, anestezist, imagist, anatomopatolog).

Multumiri
Suntem recunoscãtori în primul rând doamnei dr. Dana Ples, medic primar oncolog la Sectia de Oncologie a Spitalului Clinic Judetean de Urgentã Constanta pentru excelenta colaborare si aportul domniei sale la rezolvarea favorabilã a cazului prezentat. Multumim deasemeni colegilor nostri din cadrul Institutului Clinic Fundeni care au contribuit la rezolvarea favorabilã a cazului prezentat: Dr. D. Pitigoi (Centrul de Gastroenterologie si Hepatologie); Dr. Mirela Boros (Clinica de Radiologie si Imagisticã Medicalã); Prof. Dr. D. Tulbure (Centrul de Anestezie si Terapie Intensivã); Dr. V. Herlea (Departamentul de Anatomie patologicã).

Bibliografie
1. Llovet, J.M. - Updated treatment approach to hepatocellular carcinoma. J. Gastroenterol., 2005, 40:225.
2. www.iob.ro. 2007.
3. Popescu, I., Ciurea, S. - Carcinomul hepatocelular. În “Tratat de chirurgia ficatului“, sub redactia lui Popescu I., Ed. Universitarã “Carol Davila“ (Bucuresti) 2004, pag. 387-398.
4. Meric, F., Patt, Y.Z., Curley, S.A., Chase, J., Roh, M.S., Vauthey, N., Ellis, L.M. - Surgery After Downstaging of Unresectable Hepatic Tumors With Intra-arterial Chemotherapy. Ann. Surg. Oncol., 2000, 7:490.
5. Tang, Z.Y., Zhou, X.D., Ma, Z.C., Wu, Z.Q., Fan, J., Qin, L.X., Yu, Y. - Downstaging followed by resection plays a role in improving prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 2004, 3:495.
6. Gotohda, N., Kinoshita, T., Konishi, M., Nakagohri, T., Takahashi, S., Furuse, J., Ishii, H., Yoshino, M. - New indication for reduction surgery in patients with advanced hepatocellular carcinoma with major vascular involvement. World J. Surg., 2006, 30: 431.
7. Okuda, K., Ohsuki, T., Obata, H. - Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer, 1985, 56:918.
8. Lau, W.L., Ho, S.K.W., Yu, S.C.H., Lai, E.C.H., Liew, C., Leung, T.W.T. - Salvage Surgery Following Downstaging of Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Ann. Surg., 2004, 240:299.
9. Majno, P.E., Adam, R., Bismuth, H., Castaing, D., Ariche, A., Krissat, J. - Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann. Surg., 1997, 226:688.
10. Colombo, M. - Nonpercutaneous Therapies of Hepatocellular Carcinoma. Hepato-Gastroenterology, 2001, 48:25.
11. Leung, T.W., Patt, Y.Z., Lau, W.Y., Ho, S.K., Yu, S.C., Chan, A.T., Mok, T.S., Yeo, W., Liew, C.T., Leung, N.W., Tang, A.M., Johnson, P.J. - Complete pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma. Clin. Cancer Res., 1999, 75:1676.
12. Yeo, W., Lam, K.C., Zee, B., Chan, P.S.K., Mo, F.K.F., Ho, W.M., Wong, W.L. - Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic cheotherapy. Ann. of Oncol., 2004, 15:1661.
13. Zorzi, D., Abdalla, E.K., Pawlik, T.M., Brown, T.D., Vauthey, J.N. - Subtotal hepatectomy following neoadjuvant chemotherapy for previously unresectable hepatocellular carcinoma. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg., 2006, 13:347.
14. Hoffman, A.L., Wu, S.S., Obaid, A.K., French, S.W., Lois, J., McMonigle, M. - Histologic evaluation and treatment outcome after sequential radiofrequency ablation and hepatic resection for primary and metastatic tumors. Am Surg., 2002, 68:1038.
15. Huang, J., He, X., Lin, X., Zhang, C., Li, J. - Effect of preoperative transcatheter arterial chemoembolization on tumor cell activity in hepatocellular carcinoma. Chin. Med. J., 2000, 113:446.
16. Ikeda, K., Kumada, H., Saithosi, S. - Effect of repeated transcatheter arterial embolization on survival time in patients with hepatocellular carcinoma; an analysis by Cox proportional hazard model. Cancer, 1991, 15:2150.
17. Grupe d'etude et de traitement du carcinome hepatocellulaire. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for un-resectable hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med., 1995, 332:1256.
18. Pelletier, G., Ducreux, M., Gay, F. - Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization - a multicenter randomized trial. J. Hepatol., 1998, 29:129.
19. Boucher, E., Corbinais, S., Brissot, P., Boudjema, K., Raoul, J.L. - Treatment of hepatocellular carcinoma with systemic chemotherapy combining epirubicin, cisplatinum and infusional 5 fluorouracil. Cancer Chemother Pharmacol., 2002, 3 68:305.
20. Croitoru, A. - Carcinomul hepatocelular - tratamente paleative. În “Tratat de chirurgia ficatului“, sub redactia lui Popescu I., Ed. Universitarã “Carol Davila“ (Bucuresti) 2004, pag. 433-440.
21. Park, S.H., Lee, Y., Han, S.H., Kwon, S.Y., Kwon, O.S., Kim, S.S. - Systemic chemotherapy with doxorubicin, cisplatin and capecitabine for metastatic hepatocellular carcinoma. BMC Cancer, 2006, 3 6:1471.
22. Chong, H.T. - Chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma. 4. Cancer Update, 2004.
23. Lai, C.L., Wu, P.C., Chan, G.C.B., Lok, A.S.F., Lin, H.J. - Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer, 1988, 62:479.
24. Falkson, G., Ryan, L.M., Johnson, L.A., Simson, I.W., Coetzer, B.J., Carbone, P.P., Creech, R.H., Schutt, A.J. - A random phase II study of mitoxantrone and cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer, 1987, 9 60:2141.
25. Ellis, P.A., Norman, A., Hill, A., O'Brien, M.E., Nicolson, M., Hickish, T., Cuningham, D. - Epirubicin, cisplatin and infuzional 5-fluorouracil in hepatobiliary tumours. Eur. J. Cancer, 1995, 10 31:1594.
26. Adam, R., Hagopian, E.J., Linhares, M., Krissat, J., Savier, E., Azoulay, D., Kunstlinger, F., Castaing, D., Bismuth, H. - A Comparison of Percutaneous Cryosurgery and Percutaneous Radiofrequency for Unresectable Hepatic Malignancies. Arch. Surg., 2002, 137:1332.
27. Lau, W.Y., Leung, T.W., Lai, B.S. - Preoperative systemic chemoimmunotherapy and sequential resection for unresectable hepatocellular carcinoma. Ann. Surg., 2001, 233:236.
28. Nowak, A.K., Chow, P.K., Findlay, M. - Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: a review. Eur. J. Cancer, 2004, 40:1474.
29. Patt, Y.Z., Hassan, M.M., Lozano, R.D., Brown, T.D., Vauthey, J.N., Curley, S.A. - Phase II trial of systemic continous fluorouracil and subcutaneous recombinant interferon Alfa-2b for treatment of hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol., 2003, 21:421.
30. Abou-Alfa, G.K., Schwartz, L., Ricci, S., Amadori, D., Santoro, A., Figer, A. - Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol., 2006, 24:4293.
31. Pang, R., Poon, R.T. - Angiogenesis and antiangiogenetic therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett., 2006, 2 242:151.
32. Ustanoff, V., Isla, A.M., Habib, N.A. - Liver Resection In Advanced Hepatocellular Carcinoma. Hepato-Gastro-enterology, 2001, 48:46.
33. Ringe, B., Pichlmayr, R., Wittekind, C., Tusch, G. - Surgical treatment of hepatocellular carcinoma: experience with liver resection and transplantation in 198 patients. World J. Surg., 1991, 15:270.
34. Grazi, G.L., Ercolani, G., Pierangeli, F., Del Gaudio, M., Cescon, M., Cavallari, A., Mazziotti, A. - Improved Results of Liver Resection forHhepatocellular Carcinoma on Cirrhosis Give the Procedure Added Value. Ann. Surg., 2001, 1 234:71.
35. Hanazaki, K., Kajikawa, S., Shimozawa, N., Shimada, K., Hiraguri, M., Koide, N., Adachi, W., Amano, J. - Hepatic Resection of Hepatocellular Carcinoma in Diameter of more 10 cm. Hepato-Gastro-enterology, 2002, 49:518.
36. Pana, M., Popescu, I. - Regenerarea hepaticã. În “Tratat de Chirurgia Ficatului“, sub redactia lui Popescu I., Ed. Universitarã “Carol Davila“ (Bucuresti) 2004, pag. 153-174.
37. Popescu, I., Tulbure, D., Ionescu, M., Ciurea, S., Brasoveanu, V., Pietrareanu, D., Boeti, P., Hrehoret, D., Boros, M. - Rezectiile hepatice: indicatii, tehnicã, rezulate. Analiza unei experiente de 445 cazuri. Chirurgia, 2003, 98:17.
38. Belghiti, J., Regimbeau, J.M., Durand, F., Kianmanesh, A.R., Dondero, F., Terris, B., Sauvanet, A., Farges, O., Degos, F. - Resection of Hepatocellular Carcinoma: A European Experience on 328 Cases. Hepato-Gastroenterology, 2002, 49:41.
39. Makuuchi, M. - Remodeling the Surgical Approach to Hepatocellular Carcinoma. Hepato-Gastroenterology, 2002, 49:36.
40. Popescu, I., Ionescu, M., Ciurea, S., Brasoveanu, V., Sirbu-Boieti, P., Hrehoret, D., Tomulescu, V., Alexandrescu, S., Dorobantu, B., Grigorie, R., Jemna, C., Gheorghe, L., Anghel, R., Croitoru, A., Herlea, V., Boros, M. - Tratamentul multimodal al carcinomului hepatocelular. Analiza unei experiente clinice de 123 de cazuri in 5 ani. Chirurgia (Bucur.), 2005, 100:321.
41. Livraghi, T., Meloni, F. - Treatment of Hepatocellular Carcinoma by Percutaneous Interventional Methods. Hepato-Gastroenterology, 2002, 49:62.

• Timeviewed: 7929 times