Raport despre a XXXVII-a întâlnire anualã a European Pancreatic Club Graz Austria. 6 - 8 iulie 2005

Intâlnirea anualã a European Pancreatic Club-ului - cel mai înalt forum al pancreatologilor europeni - a fost organizatã anul acesta de Prof. Thomas Griesbacher la Graz, capitala statului federal Steiermark (Styria), situat pe râul Mur, în sudul Alpilor austrieci. Desi orasul are o universitate fondatã in 1585 care a dat multe nume celebre între care si un laureat al premiului Nobel - Otto Loewl, cel mai cunoscut fiu al Graz-ului este astãzi Arnold Schwarzenegger.
Întâlnirea EPC a avut peste 400 de participanti din Europa, Statele Unite si Japonia, si a început cu simpozionul "Tumorile periampulare", care a avut ca scop evidentierea diferentelor clinice si de biologie molecularã între aceste cancere. Mai mult, s-a urmãrit evidentierea acelor diferente care afecteazã supravietuirea si modul în care ele pot fi influentate în scopul ameliorãrii rezultatelor. Cancerul duodenal si al ampulei lui Vater au fost prezentate de G. Barauskas (Lituania), cancerul coledocului inferior de S.T. Barbu (Romania), cancerul pancreatic de Å. Andrén-Sandberg (Norvegia), iar în final, C.D. Heidecke (Germania) a prezentat opiniile sale legate de rezectia chirurgicalã clasicã sau endoscopicã a unora dintre aceste tumori. Cancerele periampulare au în comun : originea embriologicã, localizarea în aceeasi regiune anatomicã (rãspântia bilio-pancreatico- duodenalã), debutul clinic cu icter obstructiv si tratamentul chirurgical - duodenopancreatectomia cefalicã. Asemãnãrile se opresc însã aici, principala diferentã dintre ele fiind supravie-tuirea, care este la 5 ani de 7-24% pentru cancerul de pancreas, 13-35% pentru cel de coledoc inferior, 33-49% pentru ampulomul Vaterian si 34-60% pentru cel duodenal. Definirea initialã a cancerelor periampulare (tumori dezvoltate într-o arie cu raza de 2 cm în jurul ampulei lui Vater) a evoluat în timp, lãrgindu-se. În prezent ea include tumorile maligne dezvoltate la nivelul duodenului 2, capului pancreasului si procesului uncinat, coledocului inferior (retro-pancreatic) si ampulei lui Vater. în cadrul tumorilor coledocului inferior existã tendinta sã fie incluse si acele cancere ale coledocului mijlociu care se trateazã prin duodeno-pancreatectomie cefalicã (propunere a colectivului de la John Hopkins School of Medicine (Baltimore).
Frecventa tumorilor periampulare este de 5% din totalitatea cancerelor digestive. Ele au fost grupate initial în aceastã clasificare pentru a avea mai multe cazuri de duodeno- pancreatectomie si a putea urmãri complicatiile si rezultatele ei. Cu timpul, numãrul de operatii a crescut si diferenta de supravietuire între tumorile periampulare a devenit evidentã. întrebãrile care s-au pus au fost : care sunt factorii care duc la aceastã diferentã si cum pot fi ei influentati pentru ameliorarea supravietuirii ?
Majoritatea cancerele periampulare (peste 95%) sunt adenocarcinoame, iar secventa evolutivã adenom - carcinom a fost demonstratã pentru cancerul duodenal, ampulomul Vaterian si pentru un mic procent al cancerelor coledocului inferior (papilomatoza biliarã se malignizeazã în 25% din cazuri). Dacã cancerul duodenal si al ampulei lui Vater se dezvoltã în cea mai mare parte din adenoame polipoide, cacerul pancreatic si cel al coledocului inferior prezintã foarte rar astfel de leziuni, care evolueazã la nivelul pancreasului spre IPMN (intraductal papillary mucinous neoplasms), iar la nivelul coledocului inferior spre carcinoame papilare sau spre MPBT (mucin producing bile duct tumors). Acestea din urmã, spre deosebire de pancreas, secretã mai rar mucinã si prezintã mai putin frecvent tipul "intestinal". Cancerul pancreatic si al coledocului inferior se dezvoltã (în majoritatea cazurilor) din leziuni displazice "plate", formã pre-invazivã infiltrativã, fãrã supradenivelare, care produce tumori bogate în stromã desmoidã. Gradul de diferentiere tumoralã este cel mai redus la cancerul pancrea-tic, intermediar la cel al coledocului inferior si mai bine diferentiat la cele duodenale si ampulare. Morfopatologia tumoralã (forma histologicã si gradul de diferentiere) ne aratã deci cã neoplasmele de pancreas si coledoc inferior sunt mai agresive decât cele ampulare si duodenale.
În ceea ce priveste biologia molecularã tumoralã, diferitele alterãri genetice si epigenetice sunt prezente în procente diferite la tumorile periampulare, ceea ce produce diferentele fenotipice si clinice. Sunt modificãri care explicã unele diferente în patogenezã si morfologie (bFGF - fibrosis related growth factor - este modificat la cancerul pancreatic si de coledoc inferior, explicând duritatea acestor tumori), altele sunt folosite ca factori de prognostic (erb2-receptor se coreleazã cu stadiul TNM la tumorile ampulare si duodenale, mutatiile p53 sunt factor negativ de supravietuire la cancerul de coledoc), sau ca markeri de diagnostic (determinarea mutatiilor k-ras din probele de biopsie, bilã sau suc duodenal ar putea fi folosite pentru diferentierea cancerului de pancreas de celelalte tumori periampulare).
Un alt factor care explicã diferenta de supravietuire a cancerelor periampulare este diseminarea limfaticã: ganglionii pozitivi pentru metastaze sunt prezenti 40% în momentul diagnosticului la cancerul duodenal, supravietuirea fiind de 50% la 5 ani cand ganglionii sunt pozitivi; ampuloamele Vateriene au 45% ganglioni pozitivi; cancerul de coledoc 60%, iar cel de pancreas 70% (supravietuirea la 5 ani fiind de 5% în prezenta lor). Un alt factor de prognostic negativ, este invazia pancreasului de cãtre celelalte tumori periampulare, factor care creste frecventa metastazelor ganglionare, mai ales în ganglionii para-aortici, situatie în care supravietuirea este mult redusã.
Principala concluzie este cã tumorile periampulare pot fi împãrtite în 2 grupe: cancerul duodenal si ampular - cu un prognostic mai bun si cancerul coledocului inferior si al pancreasului - cu un prognostic prost. Aceste diferente de supravietuire sunt produse de diferentele în biologia si patologia molecularã, si nu de factorii anatomici si embriologici. Duodeno-pancreatectomia cefalicã rãmâne tratamentul de electie pentru aceste tumori, atunci când sunt diagnosticate într-un stadiu rezecabil. Cresterea supravietuirii se prevede sã fie obtinutã prin noi tratamente adjuvante si neoadjuvante si nu prin ameliorarea tehnicii chirurgicale.
Pancreatita acutã. Antibioterapia profilacticã în pancreatita acutã - utilizatã cu scopul de a preveni infectia necrozelor si a reduce mortalitatea prin complicatii septice, este un subiect controversat, care a iscat discutii aprinse. Meta-analizele au sugerat rezultate benefice ale antibio- terapiei profilactice, dar interpretarea lor a fost dificilã, datoritã multitudinii de antibiotice utilizate. Rezultatele a 5 trialuri randomizate au fost luate în discutie, 3 folosind beta-lactamine si 2 chinolone asociate cu imidazol. Analiza globalã a arãtat o scãdere semnificativã a mortalitãtii fatã de bolnavii la care nu s-a folosit profilaxia antibioticã (odds ratio = 0,37), cu toate cã procentul de bolnavi cu necroze infectate nu a fost diferit. Rezultatele au fost semnificativ mai bune la lotul tratat cu beta-lactamine, spre deosebire de cei tratati cu chinolone / imidazol, care au avut rezultate similare cu grupul martor. Concluzia a fost cã, desi beta- lactaminele au o penetratie tisularã mai redusã, au rezultate mai bune, sugerând cã spectrul antibacterian al antibio- ticului este mai important decât farmacocinetica.
Reluarea alimentatiei în pancreatita acutã. La reintroducerea alimentatiei orale dupã un episod de pancreatitã acutã severã, procentul de recidivã al durerii este de aproape 30%. S-a prezentat un trial randomizat în care s-a utilizat Lanreotide (30mg i.m.) pentru prevenirea reaparitiei durerii. Diferentele obtinute au fost semnificative, utilizarea Lanreotide-ului ducând la scãderea procentului de aparitie al durerii si chiar la o scãdere a perioadei de spitalizare. în plus, un studiu randomizat, dublu orb, a demonstrat cã adãugarea pe sonda de alimentatie nazo-jejunalã a probioticelor (Synbiotic 2000) ajutã la scãderea procentului de complicatii septice în pancreatitele acute severe.
Pancreatita cronicã. Pancreatita cronicã autoimunã prezintã modificãri histologice caracteristice, care pot fi reversibile dupã tratamentul cu cortizon. Fibroza este mai usoarã, mult mai putin densã decât în pancreatita cronicã aclcoolicã, în timp ce atrofia acinarã este mai severã si difuzã în pancreatita cronicã autoimunã. Inflamatia este difuzã, cu grad de activitate similar în tot pancreasul, spre deosebire de pancreatita cronicã alcoolicã, în care inflamatia este multifocalã, cu diferite grade de activitate. În ceea ce priveste colagenul, tipul IV este mai frecvent în forma autoimunã, spre deosebire de cea alcoolicã, în care predominã colagenul tip III.
Pancreatita cronicã la copii este rarã si are o etiologie variatã. Urmãrindu-se un lot de peste 200 bolnavi, s-a constatat cã, cauza cea mai frecventã sunt mutatiile genetice (PRSS1, CFTR si SPINK1), urmate de tulburãrile metabolice (hiperlipemia, hipertrigliceridemia) si anomaliile anatomice (pancreas divisum, pancreasul inelar). Cauzele mai rare sunt: traumatismele si auto-anticorpii (forma autoimunã). De remarcat cã 18% dintre copii au avut asociati mai multi factori etiologici concomitenti.
P. Díte (Brno) a prezentat primului studiu prospectiv randomizat care comparã rezultatele tratamentului endoscopic si chirurgical al durerii în pancreatita cronicã. Tratamentul endoscopic dã rezultate bune, dar numai în primul an. La distantã (5 ani), absenta durerii este constatatã la numai 15% din pacientii tratati endoscopic si la 37% din cei tratati chirurgical. în concluzie, se recomandã tratamentul endoscopic la pacientii vârstnici, iar cel chirurgical sã fie efectuat în centrele cu experientã (complicatiile nu sunt statistic semnificativ diferite numeric de al celui endoscopic, dar sunt mai severe).
În ceea ce priveste tratamentul chirurgical al durerii în pancreatita cronicã, operatia de electie rãmâne (cel putin în Europa), rezectia capului pancreasului cu pãstrarea duo-denului (operatia Beger) cu modificarea de la Berna (fãrã sectionarea pancreasului de-a lungul venei porte). Rezultatele raportate sunt bune: la 5 ani postoperator 100 din 110 bolnavi nu mai prezentau durere, iar 10 aveau durere de intensitate moderatã. Postoperator, bolnavii au câstigat în greutate în medie 10,4 Kg, iar diabetul zaharat secundar a apãrut numai la 6 bolnavi. Morbiditatea postoperatorie rãmâne ridicatã, chiar si în centre specializate în chirurgia pancreasului. Colectivul de la Ulm, comparând rezectia capului pancreasului cu pãstrarea duodenului cu duodeno-pancreatectomia cefalicã cu conservarea pilorului (efectuate pentru pancreatitã cronicã), raporteazã o morbiditate de 20% si respectiv 35%, cu o mortalitate globalã de 0,4%. Fistula pancreaticã rãmâne complicatia cea mai de temut (5%), iar spitalizarea medie postoperatorie a fost de 14,5 zile.
Cancerul pancreatic. Din punct de vedere epidemiologic, fumatul este unul din cei mai importanti factori de risc, la fumãtori, cancerul pancreatic apãrând la o vârstã mai tânãrã. Folosind datele din IMPAC Medical Registry Services ale CIRF (Cancer Information Resource File - USA) au fost studiati 29239 bolnavi cu adenocarcinom pancreatic. Analizând impactul fumatului asupra supravietuirii acestor pacienti, s-a constatat cã supravietuirea nu este influentatã semnificativ, fiind aproximativ aceeasi, indiferent dacã bolnavul continuã sã fumeze, abandoneazã fumatul, sau nu a fumat niciodatã.
Activarea coagulãrii si tromboza sunt frecvent întâlnite la bolnavii cu cancer pancreatic. Acest fenomen este datorat productiei în exces de trombinã, care se pare cã are un rol important în cresterea si diseminarea mai multor tipuri de cancere solide. Trombina actioneazã asupra celulelor tumorale prin intermediul receptorului pentru trombinã PAR-1. Scãderea numãrului de receptori PAR-1 sau blocarea lor la nivelul celulelor tumorale pancreatice a redus invazivitatea tumoralã în vitro.
H. Hatori (Japonia) a discutat rolul rezectiei venoase (porto-mezenterice) în tratamentul chirurgical al cancerului pancreatic. Studiul prezentat a cuprins un lot de 452 bolnavi la care s-a practicat duodeno-pancreatectomie cefalicã, din care la 270 s-a asociat rezectia venoasã portalã sau/si mezentericã. Supravietuirea la 5 ani a fost de 9% la grupul cu rezectie vascularã fatã de 21% la cei fãrã. Procentul de rezectii R0 a fost mai mare la bolnavii fãrã rezectie vascularã (76%) decât la cei cu rezectie vascularã asociatã (49%). Asa cum era de asteptat, importanta cea mai mare în supravietuire o are realizarea unei rezectii R0. Supravietuirea la 5 ani a fost pentru bolnavii fãrã rezectie vascularã asociatã 31% în rezectiile R0 si 6% în rezectiile R1, iar la cei cu rezectie venoasã asociatã duodeno-pancreatectomiei de 25% în rezectiile R0 si 0% la cei cu rezectii R1.
European cancer network. Este o retea nouã, prezentã pentru prima datã la întâlnirea European Pancreatic Club-ului. Reteaua a fost realizatã prin fonduri obtinute de la Comunitatea Europeanã si cuprinde 9 centre medicale europene (Ulm, Liverpool, Barcelona, Londra, Heidelberg, Bochum, Verona, Kiel, Zurich) implicate în genetica neoplaziilor, având ca scop gãsirea de aplicatii medicale, diagnostice si terapeutice. Reteaua s-a prezentat cu o primã monografie: "Cancerul pancreatic exocrin". Proiectul principal la care se lucreazã în prezent este "Novel molecular diagnostic tools for the prevention and diagnosis of pancreatic cancer", coordonat de T. Grees (Ulm).
Simpozionul satelit al ESPAC (European Study Group for Pancreatic Cancer). H. Hickey (Liverpool) a prezentat stadiul actual al trialului randomizat ESPAC 3 cu 3 brate (observatie, Gemcitabine si 5-FU+acid Folinic) ce contine pânã în prezent peste 900 bolnavi cu rezectii pancreatice potential curative (140 centre din 14 tãri). Bratul 1 (observatie) a fost abandonat, deoarece rezultatele sunt net nefavorabile comparativ cu celelalte 2 brate, iar mentinerea lui a fost consideratã neeticã. JP Neoptolemos (Liverpool) a prezentat trialul ESPAC 4 (bolnavi cu rezectii pancreatice R1) la care se administreazã Gemcitabine 1000 mg/m2 iv 30 min în zilele 1, 8, 15, în 6 cicluri la distantã de 30 zile, asociat cu Capecitabine 830 mg/m2 per os, comparativ cu iradiere cu 50.4 Gy în 28 doze, asociatã cu Capecitabine 625 mg/m2 per os în locul ciclurilor 4 si 5 din bratul unu. Cu toate cã rezultatele altor trialuri care folosesc radio- terapia în cancerul pancreatic nu sunt încurajatoare, se sperã obtinerea de rezultate mai bune prin radio-chimio- terapie la acesti bolnavi.
Simpozionul satelit al EUROPAC (European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer) a raportat cã existã 159 de familii înscrise în registrul de cancer pancreatic familial (cele mai multe din Anglia - 127), având un numãr de 2752 de indivizi cu risc crescut. Trialul randomizat EUROPAC-2 pentru bolnavii cu pancreatitã cronicã ereditarã si idiopaticã continuã. Studiul are 3 brate: antioxidanti, magneziu si placebo, având ca scop reducerea durerii, a inflamatiei si ameliorarea calitãtii vietii. Se estimeazã cã este necesarã includerea a 500 de bolnavi în acest studiu. Site-urile ESPAC si EUROPAC pot fi accesate prin intermediul site-ului Universitãtii din Liverpool, (http://www.liv.ac.uk/surgery/europac.html).