Interleukina 17 - marker prognostic al pancreatitei acute severe

Introducere
în ultimile douã decade s-au fãcut progrese importante în înţelegerea mecanismelor fiziopatologice implicate în pancreatitã acutã (PA), au intrat în practica curentã mijloace de diagnostic mai eficiente şi se fac eforturi susţinute în standardizarea managmentului acestei afecţiuni în condiţiile îmbunãtãţirii mijloacelor de terapie intensivã şi a implementãrii tratamentului chirurgical miniinvaziv. Totuşi, formele severe de boalã rãmân mari consumatoare de resurse umane şi materiale şi ameninţã încã viaţã bolnavilor în 10-30% dintre cazuri. întrucât metodele actuale de tratament pot fi utile cu condiţia aplicãrii lor cât mai aproape de momentul internãrii, este necesarã identificarea unui marker sau a unui set de markeri precoce ai severitãţii bolii. în acest sens, un segment important al cercetãrii medicale actuale evalueazã comportamentul citokinelor în pancreatita acutã.

Material şi metodã
Evaluarea eficacitãţii interleukinei 17 ca marker prognostic al PA s-a realizat la nivelul unui eşantion de 83 subiecţi internaţi cu pancreatitã acutã în perioada 01.01.2006 -31.03.2008. Dintre aceştia, 48 au prezentat forme uşoare de boalã şi au format lotul A. Subiecţii care au dezvoltat forme severe de boalã au format douã loturi, B şi C, celor din lotul B (16 pacienţi) efectuându-li-se lavaj peritoneal timp de 7 zile, instituit pe cale laparoscopicã, iar cei din lotul C (19 pacienţi) fiind trataţi cu metodele de tratament cunoscute şi acceptate în prezent.
Diagnosticul de pancreatitã acutã a fost stabilit conform criteriilor acceptate în prezent, şi anume durere abdominalã cu anumite caracteristici şi într-un context clinic semnificativ şi pe baza creşterii de minim trei ori a amilazelor serice şi urinare. Amilazele au fost determinate prin metoda foto- metricã, intervalul de referinţã fiind de 28 -100 U/L în ser şi 28-400U/L în urinã. Severitatea formei clinice a fost apreciatã conform criteriilor de la Atlanta. Prezenţa minimã a unei disfuncţii organice a permis încadrarea cazului în grupul pancreatitelor acute grave. Evidenţierea necrozei şi a altor complicaţii locale, care atestã, de asemenea, severitatea bolii, s-a realizat cu ajutorul examinãrii computertomografice cu substanţã de contrast. Tratamentul conservator a fost uniform şi adaptat statusului clinic. Tratamentul chirurgical, exceptându-l pe cel miniinvaziv, aplicat subiecţilor lotului B, a constat în metodele cunoscute şi acceptate în prezent.
Pentru o încadrare mai fidelã a subiecţilor în ceea ce priveşte forma clinicã de boalã, s-au utilizat concentraţiile serice ale proteinei C reactive (CRP-C reactive protein) în a doua şi a şaptea zi de la internare şi ale interleukinei 6 (IL-6), marker recunoscut al severitãţii PA. Concentraţiile proteinei C reactive au fost determinate prin metoda imunoturbidimetricã, intervalul de referinţã fiind 1-10 mg/L. Concentraţiile citokinelor au fost determinate prin metoda ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Au fost utilizate kituri Ray Bio Human IL-6 Elisa şi Ray Bio Human IL-17 Elisa de la firma Ray BioCat.
Pentru evaluarea capacitãţii prognostice a interleukinei 17 (IL-17) s-au efectuat dozãri plasmatice şi în lichidul intra-peritoneal simultan cu IL-6. Astfel, pentru toţi subiecţii loturilor A şi C IL-17 a fost mãsuratã în ser în prima şi a zecea zi de la internare şi pentru subiecţii grupei B în prima, a treia şi a zecea zi iar în revãrsatul intraperitoneal sau în lichidul de lavaj în a treia, a şasea şi a zecea zi. Simultan au fost determinate şi concentraţiile interleukinei 6.
Prelucrarea statisticã a datelor obţinute s-a realizat cu programul Excel 2003. Variabilele calitative au fost analizate cu testul chi patrat iar cele cantitative cu testul t şi testul Z. O valoare a probabilitãţii p mai micã de 0,05 (p<0,05) a fost consideratã semnificativã statistic.

Rezultate
Vârsta medie la nivelul întregului eşantion a fost de 54,3 ani, extremele fiind de 28, respectiv 83 ani. Dintre cei 83 subiecţi, 37% (n=31) au fost femei iar 63% (n=52) bãrbaţi. Etiologia a fost biliarã în 47% (n=39), etanolicã în 32,6% (n-27), dislipidemicã în 8,4% (n=7), posttraumaticã în 2,4% (n=2) şi toxicã în 1,2% (n-1). în 7 cazuri (8,4%) cauza pancreatitei acute nu a putut fi identificatã.
Disfuncţiile organice au avut o incidenţã diferitã, în funcţie de forma clinicã de boalã. Dacã în lotul A, care a grupat subiecţii cu pancreatitã acutã uşoarã (PAU),
disfuncţiile organice au fost prezente în 6 cazuri (12,5%), în loturile B şi C, formate din subiecţi cu pancreatite acute severe (PAS), acestea s-au produs în 30 cazuri (85,7%). De asemenea, durata medie a acestor disfuncţii a fost diferitã, şi anume 3,8 zile pentru pacienţii cu PAU şi 12,8 zile pentru cei cu PAS.
Intervenţiile chirurgicale comune subiecţilor cu PAU şi PAS sunt colecistectomiile. Dintre cei 25 pacienţi care au prezentat PAU de etiologie biliarã, 6 (24%) au refuzat operaţia. Celorlalţi li s-au efectuat 18 colecistectomii laparoscopice şi una prin abord clasic. Momentul operator mediu în aceastã categorie a fost de 6,2 zile iar rata conversiilor operaţiilor miniinvazive a fost 11% (n=2). Subiecţilor cu PAS li s-au efectuat 6 colecistectomii laparoscopice, momentul operator mediu fiind de 15,8 zile iar rata convertirii la chirurgie deschisã de 33% (n=2). Necesarul de tratament chirurgical al pacienţilor cu PAS este prezentat în Tabelul 1.
Morbiditatea chirurgicalã a subiecţilor cu PAU este redatã în Tabelul 2. Datele care reflectã morbiditatea postoperatorie a subiecţilor cu PAS se aflã în Tabelul 3. Mortalitatea globalã la nivelul eşantionului a fost de 25,7% (n=9), fiind realizatã numai dintre subiecţii loturilor B şi C. Structura deceselor (precoce şi tardive) la nivelul celor douã loturi este reprezentatã în Tabelul 4.
Spitalizarea medie a subiecţilor a fost de 10,3 zile în timp ce a celor cu PAS a fost de 30,4 zile.
S-a stabilit prin calcul cã media concentraţiilor serice ale IL-17 în ziua internãrii a fost semnificativ stastistic diferitã la subiecţii cu PAS faţã de cei cu PAU (p<0,05). Sensibilitatea şi specificitatea IL-17 în identificarea precoce a formelor severe de pancreatitã acutã au fost de 97%, respectiv 94%. Aceeaşi parametri au fost de 94%, respectiv 89% pentru IL-6 şi de 80%, respectiv 77% în cazul proteinei C reactive. S-a efectuat un studiu de corelaţie între valorile plasmatice ale IL-17 din ziua internãrii şi PAS, MODS (Multiple Organ Dysfunction), sepsis şi deces ale carui rezultate se aflã în Tabelul 5.

Studiul variaţiei concentraţiilor plasmatice ale IL-17 aratã o scãdere semnificativã între prima şi a zecea zi de la internare la pacienţii cu PAU. în schimb, scãderea concentraţiilor nu este semnificativã în acelaşi interval de timp la subiecţii lotului C. Liniile de tendinţã ale acestor concentraţii în prima, respectiv a zecea zi de la internare, se aflã în Graficul nr. 1 şi Graficul nr. 2.

La subiecţii lotului B, care au beneficiat de lavaj peritoneal prelungit, s-a constatat o scãdere semnificativã statistic a concentraţiilor serice ale IL-17 între a treia şi a zecea zi de la internare, adicã între ziua instituirii şi ziua suprimãrii lavajului (p<0,05). Acelaşi comportament a fost observat şi în cazul determinãrii concentraţiilor peritoneale. Liniile de tendinţã sunt reprezentate în Graficul nr. 3 şi Graficul nr. 4 pentru determinãrile plasmatice şi în Graficul nr. 5 şi Graficul nr. 6 pentru determinarile peritoneale. în schimb, nu au existat diferenţe semnificative statistic ale concentraţiilor serice şi peritoneale între ziua a treia (a instituirii lavajului) şi ziua a şasea (p>0,05). Liniile de tendintã ale concentraţiilor peritoneale ale IL-17 din a şasea zi de la internare (dupã trei zile de lavaj) este reprezentatã în Graficul nr. 7. Variaţiile simultane ale concentraţii-lor IL-6 şi IL-17 sunt exemplificate în Graficul nr. 8 şi Graficul nr. 9.

Discuţii
S-a stabilit cã factorul predictiv ideal trebuie sã fie un indicator obiectiv, independent de observator, simplu şi rapid, sigur şi noninvaziv, reproductibil, neinfluenţat de comorbiditãţi şi cu o valoare predictivã pozitivã mare cât mai aproape de momentul internãrii.
în prezent, mijloacele de apreciere precoce a prognosticului în PA prezintã o serie de neajunsuri care justificã eforturile de cercetare în direcţia identificãrii unui marker sau a unui set de markeri care sã satisfacã în cea mai mare mãsurã cerinţele de mai sus. Astfel, scorurile clinicobiologice multifactoriale au în ansamblu o sensibilitate şi o specificitate de numai 65-75%, cu o acurateţe maximã mai ales la valorile extreme, calculul poate necesita 48 ore de la internare sau utilizarea este greoaie datoritã multitudinii parametrilor utilizaţi. Determinarea indexului de severitate Balthazar-Ranson este dependentã de o dotare tehnicã deosebitã şi este limitatã de constituirea necrozei în medie la 3-5 zile de la debutul bolii. Proteina C reactivã este consideratã gold-standardul bio- chimic în aprecierea severitãţii PA dar prezintã dezavantajul unei latente de 48-72 ore, fenomen parţial compensat de prezentarea tardivã a pacienţilor la spital pentru cã pancreatita acutã este o boalã cu debut în general brutal. în timp au fost evaluate mai multe substanţe gãsite a fi implicate în fiziopatologia PA (fosfolipaza A2, elastaza neutrofilelor, neopterin, anti-proteazele, ribonucleaza, etc) dar care nu s-au impus în practica curentã. De asemenea, nici o serie de substanţe eliberate la nivelul pancreasului nu sunt utilizate pe scarã largã, aici fiind vorba de tripsinogenul 2, procarboxi- peptidazã B, TAP (trypsinogen activation peptide) sau CAPAP (carboxypeptidase B activation peptide). Ca urmare, în ultima decadã, asistãm la focalizarea cercetãrii asupra citokinelor cu scopul stabilirii capacitãţii lor prognostice dar şi al punerii la punct a terapiei antimediatori, dat fiind rolul extrem de important pe care îl joacã în rãspunsul inflamator al organismului la agresiune. Deşi nespecifice pancreatitei acute, s-au constatat comportamente sugestive în cazul interleukinelor 1, 2, 6, 8, 10, a TNFa (tumor necrosis factor a), ICAM (intercellular adhesion molecule), integrinelor, selectinelor şi chemokinelor.
în prezent IL-17 este denumirea genericã a unei familii de citokine compusã din 6 membri (IL17A, IL17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E şi IL-17F). Interleukina 17A, care dã numele familiei, a fost izolatã de Rouvier în 1993 pornind de la limfocitele T citotoxice murine asociate antigenului 8 (1).
Concepţia deja clasicã susţine cã sub acţiunea diverşilor stimuli limfocitele ThCD4+ se diferenţiazã în limfocite Th1 şi limfocite Th2. Cercetãrile recente au descoperit cã aceastã diferenţiere este rezultatul acţiunii IL-12 pentru seria Th1 şi a IL-4 pentru seria Th2. Rãspunsul Th1 constã în producţia de IFNg (interferon g), Il-2 şi TNFb (tumor necrosis factor b), prin care se induce imunitatea mediatã celular. Rãspunsul Th2 constã în sinteza şi eliberarea de IL-4, IL-5, IL-10 şi IL-13, prin care este favorizatã imunitatea mediatã umoral dar şi producţia IL-6 şi TNFa (2).
Mai bine de 10 ani de la descoperire sursa celularã a producţiei IL-17 a rãmas obscurã şi controversatã. Recent s-a descoperit cã sub influenţa IL-23 asupra aceloraşi limfocite TCD4+ şi în prezenţa SOCS (suppressors of cytokine signalling) se produce diferenţierea unor celule a cãror acţiune principalã este aceea de a elibera IL-17, pe lângã TNFa şi GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) (3) Ca urmare, limfocitele acestui subset distinct de Th1 şi Th2 au fost denumite limfocite Th17. Existã însã studii care contestã rolul determinant al IL-23 în diferenţierea populaţiei limfocitare Th17. In vivo s-a demonstrat cã aceastã diferenţiere se produce preponderant sub acţiunea TGFb (transforming growth factor b) şi IL-6, proces la care îşi aduc aportul şi IL-1b şi TNFa (4). Balanţa IL-12/IFNg-TGFb/IL-17 este esenţialã în generarea rãspunsului inflamator şi imun, ruperea echilibrului în favoarea TGFb/IL-17 constituind o cauzã importantã a apariţiei bolilor autoimmune. în aceeaşi direcţie cu TNFb şi IL-23 acţioneazã şi IL-15 care are un rol crucial în reglarea sintezei IL-17 prin menţinerea limfocitelor T CD4+ cu memorie. Astfel, calea IL-15/IL-17 via limfocitele T CD4+ cu memorie este esenţialã în inflamaţia cronicã (5). Aceste date argumenteazã relaţiile existente între cele trei cãi de semnalizare amintite (IL-12 /IFNg, IL-23 sau TGFb/IL-17 şi IL-4/IL-5/IL-10/IL-13), care deşi independente, se influenţeazã reciproc. în modele experimentale s-a constatat cã blocarea uneia prin deleţie genicã sau administrare de anticorpi specifici este urmatã de accelerarea celorlalte. De asemenea, calea IL-12/IFNg are efect supresor asupra cãii IL-23/IL-17 iar rãspunsul Th2 antagonizeazã rãspunsul Th1 şi Th17 prin atenuarea activãrii limfocitelor T (6).
în afarã de limfocitele Th17, surse adiţionale de sintezã a IL-17 sunt limfocitele TCD8+ şi neutrofilele, precum şi celulele seriei monocitomacrofagice (7).
IL-17A, prototipul familiei, este o glicoproteinã formatã din 155 aminoacizi, având o greutate molecularã de 35 kDa (8). Similaritatea structuralã cu ceilalţi membri ai familiei este destul de redusã: 44% cu IL-17F, 29% cu IL-17B, 25% cu IL-17D, 23% cu IL-17C şi 17% cu IL-17E.
în afarã de cele şase citokine, familia IL-17 cuprinde, deocamdatã, şi cinci receptori, a cãror structurã şi funcţii sunt în curs de evaluare. IL-17R (IL-17 receptor) a fost descris în 1997 şi este specific IL-17A dar şi IL-17F. Structural este o proteinã transmembranarã formatã din 866 aminoacizi, având o repartiţie ubicuitarã în organism.
IL-17RB, a cãrui liganzi specifici sunt IL-17B şi IL-17E, se aflã preponderant în rinichi, pancreas, ficat creier şi intestine. IL-17RC se regãseşte în prostatã, cartilaje, rinichi, ficat, cord şi muşchi şi reprezintã o oportunitate de legare pentru IL-17A şi IL-17F. IL-17RD se pare cã inhibã creşterea fibroblastelor prin supresia FGF iar IL-17E a fost identificat în creier, prostatã şi pancreas (9)(10). Liganzii specifici ai IL-17RD şi IL-17RE încã nu sunt cunoscuţi.
IL-17A are o acţiune pleiotroficã pe un mare numãr de celule (epiteliale, endoteliale, fibroblaste, macrofage, keratino-cite, sinoviocite, etc.), fenomen explicabil prin prezenţa ubicuitarã în organism a receptorului specific IL-17R. Efectele acestei acţiuni se manifestã la nivelul rãspunsului inflamator şi al hematopoezei.
Mecanismul de semnalizare al IL-17 încã nu a fost pe deplin elucidat. O importanţã aparte o are NFkB (nuclear factor kappa b), care reprezintã o cale comunã de exercitare a acţiunii şi pentru TNFa şi IL-1b şi care este activat de IL-17 prin intermediul Act-1(Activator of NFkB protein 1) (11).
IL-17 influenţeazã hematopoeza direct prin stimularea producţiei G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) (12). Consecinţa o constituie stimularea granulopoezei, efect vizibil prin leucocitoza şi neutrofilie. IL-17 acţioneazã însã şi indirect, obţinând acelaşi efect prin creşterea producţiei citokinelor active pe sistemul hematopoetic şi care sunt eliberate la nivelul fibroblastelor (IL-1, G-CSF, IFNg, IL-6, IL-8) şi al macrofagelor (TNFa, IL-1b, IL-1RA, IL-6, IL-10, IL-12).
Membrii familiei IL-17 posedã o certã şi chiar rapidã acţiune inflamatorie. NFkB se activeazã în 45 de minute de la stimularea cu IL-17 (13). Se ştie cã TNFa şi IL-1b sunt eliberate precoce în rãspunsul inflamator şi au un rol esenţial în declanşarea “cascadei citokinice”. S-a demonstrat cã ele împart acest rol cu IL-17. în modele experimentale s-a constatat o creştere a concentraţiei mRNA-IL-1b şi mRNA-TNFa dupã o orã de la stimularea cu IL-17. Aceste date aratã cã IL-17 este, alãturi de TNFa şi IL-1b, un mediator cheie al rãspunsului inflamator al organismului, având un rol important în etapele iniţiale ale inflamaţiei.
Activitatea proinflamatorie a IL-17 se desfãşoarã şi în alte direcţii. Sinergic cu IL-1b şi mai ales cu TNFa, IL-17 stimuleazã producţia altor citokine (IL-6, IL-8, MIP-2 (macrophage inflammatory protein) (1), inclusiv a cito-kinelor Th2(IL-5, IL-13) şi Th1(IFN-g), a unor molecule de adeziune (ICAM-1, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein (1), a PGE2 (prostaglandina E2), a factorului C3 al complementului şi a unor enzime (NO-sintetazã, ciclo- oxigenazã, metaloproteinazã, etc) la nivelul celulelor stromale, al celulelor sistemului monocitomacrofagic şi al leucocitelor (14).
Numeroase studii clinice au arãtat implicarea IL-17 în bolile inflamatorii umane. IL-17 participã la producerea unor boli inflamatorii pulmonare [astm bronşic, boli cronice obstructive, ARDS (adult respiratory distress syndrome)] prin recrutarea neutrofilelor, chiar în primele 6 ore de la stimulare (15) şi prin favorizarea sintezei IL-6, IL-8 (activator, respectiv chemoatractant al neutrofilelor) şi MIP-2 la nivelul celulelor ţesutului bronhopulmonar (16). Neutrofilele, prin eliberare de enzime proteolitice [elastazã şi SRO (specii reactive de oxigen)] determinã bronho- constricţie, hiperreactivitate şi hipersecreţie bronşicã (17). Blocarea prealabilã a IL-17 prin anticorpi specifici nu este urmatã de aceste efecte.
Creşteri ale concentraţiei IL-17 au fost raportate şi în artrita reumatoidã (18), psoriazis (19), lupus (20), sclerozã multiplã (21), în infecţia cu helicobacter pylori (22) şi în reactivitatea alloimunã şi în rejetul de allogrefã renalã (23). Studiile efectuate pânã în prezent oferã rezultate contradictorii în ceea ce priveşte influenţa IL-17 asupra angiogenezei şi creşterii tumorale, dar se ştie deja faptul cã aceastã citokinã contribuie la imunitatea antitumoralã prin activarea celulelor NK (natural killer) (24).
Deşi reuniţi în aceeaşi familie, membrii componenţi manifestã o heterogenitate funcţionalã care începe sã fie descifratã şi care poate fi atribuitã diferenţelor structurale şi repartiţiei variate a receptorilor în ţesuturi. IL-17B şi IL-17C, spre deosebire de IL-17A, regleazã numai producţia IL-1b şi TNFa, fãrã a influenţa dinamica altor citokine (25). IL-17D favorizeazã creşterea producţiei IL-6, IL-8 şi GM-CSF în celulele endoteliale şi este posibil sã fie implicate în reparaţia tisularã postagresiune (26). IL-17E se caracterizeazã prin inducerea proliferãrii eozinofilelor, prin stimularea diferenţierii limfocitelor B şi producţia IgE, IL-2 şi G-CSF precum şi prin favorizarea unui rãspuns imun de tip Th2 (27). IL-17F creşte expresia IL-2, IL-6, IL-8, TGFb şi MCP-1 şi ca şi IL-17C, acţiunile sale sugereazã un rãspuns imun de tip Th1 prin favorizarea expresiei IFNg (28).
Familia IL-17 are un rol important şi în boala neoplazicã. Recent s-a descoperit cã supraexpresia receptorilor IL-17RB se asociazã cu scãderea recidivei dupã hormonoterapia cu tamoxifen în cancerul de sân receptor-pozitiv (29) iar cancerul de prostatã se întâlneşte mai frecvent în cazul subexpresiei IL-17RC. în acelaşi context, s-au evidenţiat corelaţii între concentraţia IL-17 şi cancerul ovarian (30).
Cunoaşterea acţiunilor IL-17 permite mai buna înţelegere a fiziopatologiei pancreatitei acute. Pe lângã celulele acinare pancreatice, apte sã producã IL-6 (31), un rol important îl au miofibroblastele periacinare. Acestea sunt esenţiale în inducerea rãspunsului inflamator la nivelul pancreasului prin sinteza IL-8, MCP-1 şi RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted), ca rãspuns la stimularea exercitatã de IL-1b şi TNFa (32). O acţiune similarã o exercitã şi IL-17. Astfel încât la amorsarea rãspunsului inflamator local din pancreatita acutã participã atât limfocitele T, prin sinteza de IL-17, cât şi celulele sistemului monocitomacrofagic, prin IL-1b şi TNFa.
Macrofagele peritoneale constituie o linie importantã de apãrare a organismului. în condiţii fiziologice, 5-10% dintre leucocitele peritoneale sunt limfocite, majoritatea aparţinând liniei T. La nivelul peritoneului, IL-17, împreunã cu TNFa, accentueazã reacţia inflamatorie printr-o rapidã şi masivã mobilizare a neutrofilelor. în modele experimentale s-a constatat cã supraexpresia IL-17 favorizeaza formarea abceselor intraabdominale prin intermediul STAT4 (Signal Transducers and Activator of Transcription) (33). Un fenomen similar se petrece şi la nivelul ţesutului bronho- pulmonar, IL-17 contribuind la producerea insuficienţei respiratorii din pancreatita acutã prin stimularea producţiei IL-6 şi IL-8 şi prin infiltrarea neutrofilicã consecutivã.
Sensibilitatea şi specificitatea IL-17 în identificarea precoce a formelor severe de PA au fost ridicate, fapt deloc surprinzãtor, fiind ştiut faptul cã acuitatea diagnosticã a citokinelor depãşeşte frecvent 90 de procente. De asemenea, prin prisma interpretãrii valorilor indicilor de corelaţie, am constatat o corelaţie foarte bunã (>0,75) între concentraţia IL-17 şi PAS şi o corelaţie bunã (>0,50) cu disfuncţiile organice şi cu riscul de deces. în schimb, IL-17 s-a dovedit a nu fi un indicator de încredere în predicţia sepsisului.
Studiul variaţiei concentraţiilor serice şi peritoneale ale IL-17 aratã cã este dependentã atât de forma clinicã de boalã, nivelurile scazând rapid în PAU, cât şi de terapie. în studiul nostru, lavajul peritoneal prelungit, menit sã amelioreze rãspunsul inflamator al organismului la agresiune prin îndepãrtarea mediatorilor proinflamatori din compartimentul abdominal, a fost însoţit de reducerea concentraţiei acestei citokine atât în plasma cât şi în revãrsatul lichidian peritoneal. Interesant este cã aceastã scãdere nu se manifestã dupã trei zile de lavaj, ceea ce obiectiveazã ineficienţa lavajului peritoneal scurt. Aceeaşi dinamicã s-a înregistrat şi la subiecţii lotului C, unde scãderea nesemnificativã statistic a concentraţiilor serice ale IL-17 între prima şi a zecea zi de la internare atestã un proces inflamator încã în plinã desfãşurare. Tocmai la aceşti pacienţi cotele morbiditãţii şi mortalitãţii au fost ridicate iar necesarul de tratament chirurgical şi spitalizarea au fost mai mari decat la subiecţii lotului B. Se poate afirma ca nivelurile şi dinamica IL-17 şi prin extensie ale altor mediatori ai inflamaţiei sunt dependente de gravitatea bolii, implicit de magnitudinea rãspunsului inflamator, cât şi de mãsurile terapeutice apte sã moduleze acest rãspuns. în studiul nostru concentraţiile IL-6 şi IL-17 au evoluat în general paralel, fapt explicabil şi prin strânsele legãturi fizio-patologice dintre cele douã citokine.
în concluzie, importanţa IL-17 în PA derivã din acţiunile sale. Membrii familiei IL-17 sunt produşi de limfocitele Th17, diferenţiate din limfocitele TCD4+ sub acţiunea IL-23 şi a TGFb şi cu participarea IL-1b şi a TNFa. Structura lor şi a receptorilor specifici este unicã faţã de a altor citokine dar şi în cadrul familiei. Acţiunea este pleiotroficã şi constã în principal în promovarea granulopoesei şi în activarea şi mobilizarea neutrofilelor mai ales în plãmâni, spaţiul articular, în sistemul nervos central şi la nivelul intestinu-lui. Membrii familiei IL-17 sunt esenţiali în apãrare şi în bolile auto-immune. Alãturi de TNFa şi de IL-1b are un rol crucial în generarea şi amplificarea rãspunsului inflamator al organis-mului, cu atât mai mult cu cât sinteza acesteia precoce de la debutul bolii, având totodatã un rol central în coordonarea acestui rãspuns prin inducerea producţiei altor mediatori cu acţiune proinflamatorie.
în plus, IL-17 ar putea fi responsabilã de frecvenţa crescutã a insuficienţei respiratorii din PAS şi ar putea constitui o alternative/explicaţie în producerea insuficienţei renale atribuitã în principal hipovolemiei. Tot creşterea precoce a producţiei IL-17 ca şi a accesibilitãţii ar putea face ca aceasta sã devinã atât un marker predictiv atractiv al PAS cât şi o ţintã preferenţialã a terapiei antimediatori. Sunt, însã, necesare studii viitoare pentru precizarea sintezei, a acţiunii precum şi a rolului exact al IL-17 în patologia umanã în general şi a PA în special.

Bibliografie
1. Rouvier, E., Luciani, M., Mattei, M., Denizot, F., Golstein, P. - CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene. J. Immunol., 1993, 150:5445.
2. O’Garra, A., Arai, N. - The molecular basis of T helper 1 and T helper cell differentiation. Trends Cell. Biol., 2000, 10:542.
3. Chen, Z., Laurence, A., Kanno, Y., Pacher-Zavisin, M., Zhu, BM., Tato, C., Yoshimura, A., Hennighausen, L., OShea, J. - Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells. Proc Natl Acad SciUSA, 2006, 103:8137.
4. Veldhoen, M., Hocking, R., Atkins, J., Locksley, R.M., Stockinger, B. - TGFb in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation on IL-17 - producing T cells. Immunity, 2006, 24:179.
5. Kolls, J., Linden, A. - Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity, 2004, 21:467.
6. Aste-Amezaga, M., Ma, X., Sartori, A., Trinchieri, G. - Molecular mechanisms of the induction of IL-12 and its inhibition by IL-10. J. Immunol., 1998, 160: 5936.
7. Stark, M.A., Huo, Y., Burcin, T., Morris, M., Olson, T., Ley, K. - Phagocytosis of apoptotic neutrophils regulates granulopoiesis via IL-23 and IL-17. Immunity, 2005, 22:285.
8. Kawaguchi, M., Adachi, M., Oda, N., Kokubu, F., Huang, S. - IL-17 cytokine family. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, 114:1265.
9. Spriggs, M. - Interleukin-17 and its receptor. J. Clin. Immunol., 1997, 17:366.
10. Moseley, T., Haudenschild, D., Rose, L., Reddi, A. -Interleukin-17 family and IL-17 receptors. Cytokine Growth Factor Rev., 2003, 14:155.
11. Linden, A. - A Role for the cytoplasmic adaptor protein Act1 in mediating IL-17 signaling. Sci. STKE, 2007, 398:4.
12. Schwarzenberger, P., Huang, W., Ye, P.,Peter, O., Misty, M., Zhang, Z., Bagby, G., Nelson, S., Kolls, J. - Requirement of endogenous stem cell factor and granulocyte-colony-stimulating factor for IL-17-mediated granulopoiesis. J. Immunol., 2000, 164:4783.
13. Shalom, B.T., Quach, J., Lotz, M. - Interleukin - 17 -induced gene expression in articular chondrocytes is associated with activation of mitogen - activated protein kinases and NF-kB. J. Biol. Chem., 1998, 273:27467.
14. Witowski, J., Ksiazek, K., Jorres, A. - Interleukin-17: a mediator of inflammatory responses. Cell. Mol. Life Sci., 2004, 61:567.
15. Kawaguchi, M., Kokubu, F., Kuga, H., Matsukura, S., Hoshino, H., Ieki, K., Imai, T., Adachi, M., Huang, S. - Modulation of bronchial epithelial cells by IL-17. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, 108:804.
16. Linden, A., Hoshino, H., Laan, M. - Airway neutrophils and interleukin-17. Eur. Respir. J., 2000, 15:973.
17. Hoshino, H., Laan, M., Sjostrand, M., Lotvall, J., Skoogh, B., Linden, A. - Increased elastase and myeloperoxidase activity associated with neutrophil recruitment by IL-17 in airways in vivo. J. Allergy Clin. Immunol., 2000, 105:143.
18. Chabaud, M., Garnero, P., Dayer, J.M., Guerne, P.A., Fossiez, F., Miossec, P. - Contribution of interleukin-17 to synovium matrix destruction in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2000, 12:1092.
19. Teunissen, M., Koomen, C., de Waal, R., Wierenga, E., Bos, J. - Interleukin-17 and interferon-g synergize in the enhancement of proinflammatory cytokine production by human keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 1998, 111:645.
20. Wong, C., Ho, C., Li, E., Lam, C. - Elevation of proinflammatory cytokine (IL-18, IL-17, IL-12) and Th2 cytokine (IL-4) concentrations in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2000, 9:589.
21. Matusevicius, D., Kivisakk, P., He, B., Kostulas, N., Özenci, V., Fredrikson, Link, S. - Interleukin-17 mRNA expression in blood and CSF mononuclear cells is augmented in multiple sclerosis. Mult. Scler., 1999, 5:101.
22. Ando, T., Kusugami, K., Ohsuga, M., Ina, K., Shinoda, M., Konagaya, T., Sakai, T., Imada, A., Kasuga, N., Nada, T., Ichiyama, S., Blaser, M. - Differential normalization of mucosal interleukin-8 and interleukin-6 activity after Helicobacter pylori eradication. Infect. Immun., 1998, 66:4742.
23. Antonysamy, M., Fanslow, W., Fu, F., Li, W., Qian, S., Troutt, A.,Thomson, A. - Evidence for a role of IL-17 in organ allograft rejection: IL-17 promotes the functional differentiation of dendritic cell progenitors. J. Immunol., 1999, 162:577.
24. Hirahara, N., Nio, Y., Sasaki, S., Minari, Y., Takamura, M., Iguchi, C., Dong, M., Yamasawa, K., Tamura, K. - Inoculation of human interleukin-17 gene - transfected meth - A fibrosarcoma cells induces T cell - dependent tumor-specific immunity in mice. Oncology, 2001, 61:79.
25. Li, H., Chen, J., Huang, A., Stinson, J., Heldens, S., Foster, J., Dowd, P., Gurney, A., Wood, W. - Cloning and characterization of IL-17B and IL-17C, two new members of the IL-17 cytokine family. Proc. Nat. acad Sci USA, 2000, 97:773.
26. Starnes, T., Broxmeyer, H.E., Robertson, M.J. Hromas, R. - IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis. J. Immunol., 2002, 169:642.
27. Lee, J., Ho, W., Maruoka, M., Racquel, T., Corpuz, D., Baldwin, J., Foster, Goddard, A., Yansura, D., Vandlen, R., Wood, W., Gurney, A. - IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rh1. J. Biol. Chem., 2001, 276:1660.
28. Starnes, T., Robertson, M., Sledge, G., Kelich, S., Nakshatri, H., Broxmeyer, H., Hromas, R. - IL-17F, a novel cytokine selectively expressed in activated T-cells and monocytes, regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production. J. Immunol., 2001, 167:4137.
29. Ma, X., Wang, Z., Ryan, P., Isakoff, S., Bermattler, A., Fuller, A., Muir, B., Mohapatra, G., Salunga, R., Tuggle, J., Tran, Y., Tran, D., Tassin, A., Amon, P., Wang, W., Wang, Wei., Enright, E., Stecker, K., Estepa-Sabal, E., Smith, B., Younger, J., Balis, U., Michaelson, J., Bhan, A., Habin, K., Baer, T., Brugge, J., Haber, D., Erlander, M., Sgroi, D. - A two-gene expression ratio predicts clinical outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen. Cancer Cell, 2004, 5:607.
30. Kato, T., Furumoto, H., Ogura, T., onishi, Y., Irahara, M., Yamano, S., Kamada, M., Aono, T. - Expression of bIL-17mRNA in ovarian cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 282:735.
31. Kingsnorth, A. - Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis. Gut, 1997, 40:1.
32. Andoh, A., Takaya, H., Saotome, T., Shimada, M., Hata, K., Araki, Y., Nakamura, F., Shintani, Y., Fujiyama, Y., Bamba, T. - Cytokine regulation of chemokine (IL-8, MCP-1, and RANTES) gene expression in human pancreatic periacinar myofibroblasts. Gastroenterology, 2000, 119:211.
33. Chung, D., Kasper, D., Panzo, R., Chitnis, C., Grusby, M., Sayegh, M., Tzianabos, A. - CD4+ T cells mediate abcess formation in intraabdominal sepsis by an IL-17-dependent mechanism. J. Immunol., 2003, 170:1958.

• Timeviewed: 4155 times