Hipoglicemiile organice de cauzã pancreaticã

Introducere
Insulinoamele sunt tumori ale pancreasului endocrin, avand originea în celulele insulare beta. Cel mai adesea, hipoglicemiile organice recunosc ca etiologie prezenta unei astfel de tumori.
Insulinoamele sunt tumori rare, panã în prezent fiind semnalate în literaturã numai 2000 - 3000 de cazuri. În 1929 Graham a operat primul caz de insulinom, urmat de disparitia simptomelor de hipoglicemie. Chirurgia romaneascã are o veche traditie în patologia pancreaticã, în 1947 Iacobovici efectuand prima operatie pentru insulinom, acelasi an în care Juvara si Setlacec realizau prima duodenopancreatectomie cefalicã (1). Aceastã problematicã, a tratamentului chirurgical al insulinoamelor, a constituit o preocupare permanentã în decursul anilor, cu atat mai meritorie cu cat diagnosticul paraclinic se baza pe mijloace care par astãzi modeste, interventia bazandu- se aproape în întregime pe "mana" chirurgului. Au fost publicate mai multe studii care au sistematizat experienta unor colective chirurgicale ,începand cu cel al Clinicii Cantacuzino, din 1983- 55 de cazuri (2), urmand apoi cel al Clinicii Fundeni,din 1997- 16 cazuri (3) si Colentina, din 2001- 18 cazuri (4).

Material si Metodã
În decursul a 18 ani, între 1985 si 2002, continuand experienta acumulatã, au fost operati în Clinica de chirurgie a Spitalului "Dr. I. Cantacuzino" 16 pacienti cu diagnosticul de insulinom. Repartitia pe sexe a fost de 6 bãrbati si 10 femei, avand varsta cuprinsã între 22 si 74 de ani.
Tabloul simptomatic a cuprins ca element central triada Whipple, în 80% din cazuri. Mentionãm însã cã de obicei sunt întalnite în mod curent în practicã, bine exprimate, numai 2 din cele 3 elemente ale triadei.
Cu toate acestea, diagnosticul clinic a întampi-nat dificultãti considerabile panã în momentul îndrumãrii spre serviciul de chirurgie, datoritã simptomatologiei predominant nervoase care a trecut pe prim plan. Într- un caz, o pacientã a fost diagnosticatã si tratatã de epilepsie cativa ani. De altfel, timpul de evolutie înaintea stabilirii diagnosticului a fost cuprins între 5 luni si 5 ani, cu o medie de 2 ani.
Diagnosticul de insulinom a fost precizat în 10 cazuri în clinici de boli de nutritie, în 4 cazuri - în clinici de endocrinologie, iar în 2 cazuri în clinici de neurologie, dupã infirmarea unei suferinte neuro- psihice.
Biologic, glicemia recoltatã în timpul crizelor a avut valori de 35-50 mg/dl, coborand panã la 28 mg/dl si chiar 22 mg/dl.
Desi ecografia pancreaticã a fost efectuatã de rutinã, informatii mai amãnuntite pentru diagnosticul pozitiv si topografic pre- operator au fost furnizate de tomografia computerizatã, de care am putut dispune în toate cazurile internate în ultimii 10 ani (Fig. 1). Fiabilitatea sa a fost relativ modestã, evidentiind tumora în numai 3 din cele 8 cazuri. În celelalte 5 cazuri, examenul tomografic nu a identificat tumora, desi aceasta a fost descoperitã intra- operator, avand dimensiuni între 10 si 25 mm.
Ecografia intra- operatorie, consideratã actualmente "standardul de aur" al explorãrii în insulinoame, a fost efectuatã la 2 pacienti (ultimii, în ordine cronologicã), într- unul din cazuri descoperind tumora care nu a fost vizibilã pe tomografie.
Tratamentul medical, în pregãtirea celui chirurgical, singurul cu vizã patogenicã, a avut ca obiectiv prevenirea hipoglicemiei severe prelungite si a constat în mese frecvente, hiperglucidice, inclusiv noaptea. Singurul medicament eficient, diazoxidul, are efect favorabil în 2/3 din cazuri, dar necesitã ca precautie întreruperea terapiei cu 7 zile pre- operator, datoritã riscului de hipotensiune intra- operatorie.
În ceea ce priveste elementele de tacticã si tehnicã operatorie, incizia a fost medianã xifo- ombilicalã sau subcostalã bilateralã, în functie de preferinta chirurgului. Mai mult ca în alte afectiuni, succesul terapeutic, respectiv identificarea exactã si excizia tumorii depind de explorarea minutioasã a întregului abdomen si, mai ales, de evidentierea si explorarea pancreaticã completã. Aceasta a presupus manevre specifice: sectionarea ligamentului gastro- colic, mobilizarea potcoavei duodenale (manevra Kocher), palparea anterioarã si posterioarã a capului, sectionarea ataselor ligamentare pancreatico- splenice.Atitudinea chirurgicalã a fost net diferitã, în functie de localizare (Fig. 2).

Figura 1	Figura 2	Figura 3
Figura 4	Figura 5	Figura 6

Astfel, enucleorezectia (7 cazuri) a fost efectuatã pentru cele 3 insulinoame cefalice si cele 3 de la nivelul procesului uncinat, precum si într- un caz de insulinom corporeal, care proemina în bursa omentalã (Fig. 3 si 4). În celelalte 5 localizãri corporeale si în cele 3 caudale (8 cazuri) s-a practicat spleno- pancreatectomie corporeo- caudalã, atitudine pe care o considerãm discutabilã, în sensul extinderii exagerate a sacrificiului tisular într-o afectiune benignã, splenectomia fiind oricum de evitat. Dimensiunea medie a tumorilor excizate a fost de 17 mm (Fig. 5).Toate aceste 15 cazuri au avut caractere macro si microscopice de benignitate, rezultatul histo-patologic fiind de insulinom.
În cel de- al 16- lea caz, tumora nu a putut fi descoperitã, interventia fiind limitatã la explorare, în conditiile în care nu a fost disponibilã ecografia intra- operatorie. Aceasta constituie poate cea mai dificilã situatie, în care optiunile posibile sunt abstentia chirurgicalã completã sau pancreatectomia "oarbã", cu speranta de a ridica în acest mod si leziunea - variantã pentru care nu pledãm. De altfel, rezultatele functionale obtinute de- a lungul timpului prin efectuarea de pancreatectomii reductionale nu justificã mentinerea în arsenalul terapeutic, majoritatea autorilor renuntand la ea.
La 6 pacienti, s- au practicat si operatii asociate, dictate de descoperirea unor leziuni ce impuneau sanctiune chirurgicalã: diverticulectomie Meckel (1 caz), colecistectomie pentru litiazã biliarã (1 caz), autotransplant de tesut splenic (3 cazuri), la pacienti tineri, la care s-a practicat spleno- pancrea-tectomie, rezectie gastricã pentru ulcer al micii curburi (1 caz).

Rezultate
Dintre cei 15 pacienti la care s- a practicat excizia tumorii, rezultatele functionale au fost favorabile la toti, constatandu-se disparitia crizelor hipoglicemice, cu ameliorarea cvasi- totalã a simptomatologiei, mai putin la cei la care au persistat sechele neuro- psihice. 11 din acesti 15 pacienti au devenit normoglicemici, iar la 4 s- a instalat diabet zaharat insulino- independent, cu valori ale glicemiei de 175- 200mg/dl.
Într- un singur caz a apãrut o complicatie specificã. La o pacientã cu insulinom corporeal, la care s- a practicat enucleorezectie, s- a instalat o fistulã pancreaticã externã, probabil în urma interesãrii canalului Wirsung. Tratatã conservator, debitul fistulei a scãzut dupã 4 luni la 80 ml/zi (Fig. 6)
De mentionat tolerarea bunã a fistulei de cãtre pacientã, aceasta fiind colectatã printr- un tub de silicon ce dreneazã într- o pungã de colostomie. Este probabilã însã reinterventia de desfiintare a fistulei prin drenaj în tubul digestiv sau pancreatectomie caudalã.

Discutii
De regulã, insulinoamele sunt tumori de talie micã, în medie de 10-25 mm. În mod exceptional, au fost descrise tumori de talie mare, chiar gigante, panã la 21 de cm (5). În 90% din cazuri, sunt tumori unice ; cand sunt multiple, sunt asociate în cadrul MEN I (Multiple Endocrine Neoplasia), ce cuprinde în plus si tumori de hipofizã si ale glandelor paratiroide. Cele mai multe insulinoame sunt benigne (90- 95%). Tumorile maligne sunt rare (5%), dar sunt însotite de obicei de metastaze secretante (6), responsabile de persistenta simptomelor de hipoglicemie postoperator.
Din punct de vedere al profunzimii în glandã, varianta doritã de chirurg este aceea a tumorii superficiale, care proeminã la suprafata glandei, favorizand enucleerea. De altfel, cele mai multe insulinoame se preteazã tehnic la enucleere, ele fiind de obicei încapsulate. Situarea profundã predispune la interesarea intra- operatorie a canalului Wirsung, asa cum s-a întamplat în cazul descris de noi.
Desi tabloul clinic este clasic sintetizat în triada Whipple, în practicã diagnosticul întampinã adesea dificultãti datoritã simptomatologiei nervoase zgomotoase, sugestive pentru o suferintã neuro- psihicã.
Simptomatologia nervoasã, care dominã în mod evident tabloul clinic al insulinoamelor, poate fi sintetizatã în douã categorii, în functie de sistemul nervos afectat (7).
O primã categorie o constituie semnele de hiperactivitate nervoasã autonomã, generatã de eliberarea de catecolamine. Pacientii prezintã tahicardie, transpiratii, fricã, tremurãturi, obosealã, slãbiciune, precum si senzatia de foame permanentã, care explicã cresterea exageratã a aportului caloric si obezitatea întalnitã la 30-40% din pacienti (bolnavul observã repede cã existã o legãturã între ingestia de glucide si prevenirea crizelor).
A doua categorie de semne nervoase sunt cele care exprimã o perturbare a sistemului nervos central, consecintã a hipoglicemiei: apatie, anxietate, confuzie, excitatie, pierderea orientãrii, vedere tulbure, ajungand panã la delir, stupoare, comã si convulsii, care conduc frecvent la diagnosticul de epilepsie.
Acest lucru explicã internarea unor pacienti în servicii neuro- psihiatrice, ceea ce evident întarzie stabilirea diagnosticului real (în medie cu 2 ani, pe lotul studiat de noi).
Diagnosticul diferential trebuie sã excludã întai, oricat ar pãrea de surprinzãtor, autoadministrarea de insulinã, întalnitã mai ales la personalul medical. La acestia, C-peptidele si proinsulina au însã valori neconcordante cu ale insulinemiei.
S-au descris de asemenea în literaturã (8) forme de carcinom renal secretante de insulin-growth-factor like - 2.
Prezentãm principalele cauze de hipoglicemie, sistematizate de Shatney, citat de Juvara- Dragomirescu (2) (Tabel 1).

Tabel 1 - Cauze de hipoglicemie

· Aprovizionarea inadecvatã cu glucozã - inanitie - pierderi excesive (urinã, fecale, lapte) - utilizare excesivã (febrã, efort, neoplasm)

· Tulburãri hepatice - disfunctii generale (cirozã hepaticã, deficit circulator) - defecte enzimatice

· Deficiente hormonale: ACTH, somatotrop, corticoizi, catecolamine, tiroxinã, glucagon

· Cresterea secretiei de insulinã - tumori betacelulare pancreatice - tumori epitelioide - hiperinsulinism alimentar - diabet zaharat incipient, cu hipoglicemie reactivã - hipersensibilitate infantilã la leucinã - hipoglicemia nou-nãscutilor din mame diabetice - eritroblastozã fetalã

· Medicamentoase: insulinã, sulfoniluree, etanol

· Cauze cu mecanism nedeterminat: cancere voluminoase, hipoglicemia "functionalã", etc

Diagnosticul pozitiv biologic se bazeazã în primul rand pe dozarea glicemiei, ale cãrei valori pot scãdea panã la 40-50 mg/dl si a insulinemiei, a cãrei crestere peste 5 micro-unitãti/ml în timpul crizelor este consideratã patognomonicã, la fel ca si raportul insulinemie (micro-unitãti/ml)/ glicemie (mg/dl) peste 0,4.
Inducerea hipoglicemiei se realizeazã optim prin post alimentar. În 2/3 din cazuri, simptomatologia apare în 24 de ore, iar la ceilalti pacienti în 72 de ore. Mijloacele medicamentoase, glucagonul si tolbutamidul, recomandate anterior pentru acelasi efect, au ca inconvenient producerea de hipoglicemii severe si prelungite, care pot determina leziuni cerebrale ireversibile, deoarece creierul metabolizeazã exclusiv glucozã.
Ultimii ani au adus progrese spectaculoase, în sensul deplasãrii demersului diagnostic spre domeniul geneticii si al biologiei celulare.
Astfel, a fost identificat în insulinoame un defect al cromozomului 22q (9), precum si o modificare a lantului de 54 de aminoacizi al unei transcriptaze numitã PAX4 (10). A fost semnalatã de asemenea cresterea unui inhibitor de kinin- ciclazã (p27), nespecific, în mai multe tumori endocrine (11). Experienta ulterioarã va stabili mãsura în care aceste investigatii de varf, cu valoare deocamdatã teoreticã, vor dobandi si o realã utilitate practicã.
Panã atunci, explorãrile imagistice continuã sã detinã ponderea decisivã în stabilirea diagnosticului pozitiv si a celui topografic. Metodele neinvazive pre- operatorii au fiabilitate redusã: ecografia - 23%, tomografia computerizatã - 43%. Fiabilitatea creste semnificativ în cazul metodelor de diagnostic invazive, atingand valoarea de 56% pentru arteriografia selectivã. În plus, cunoasterea mecanismului fiziologic de stimulare a secretiei de insulinã de cãtre calciu a permis punerea la punct a angiografiei de provocare, tehnicã de mare acuratete, care permite, prin determinãri seriate, localizarea precisã a tumorii. Se injecteazã calciu (0,025 mEq/ kg corp) în artera gastroduodenalã, mezentericã superioarã sau splenicã, urmatã de dozarea insulinemiei în sistemul port si compararea cu titrul acesteia în sangele periferic.
Fiabilitatea acestei metode atinge 94%.
De mare utilitate diagnosticã este ecografia intra-operatorie, care necesitã transductor de 7,5 - 10 MHz, pentru pancreas si de 5 MHz, pentru ficat. Avantajele metodei constau în descoperirea insulinomului în aproape 100%din cazuri, disparitia pancreatectomiei oarbe si evitarea splenectomiei. James Thomson apreciazã fiabilitatea metodei la 86% (12 din 14 cazuri) (7). Ecografia Doppler permite în plus vizualizarea directã a vaselor si canalelor pancreatice. Rezectiile pancreatice largi,"oarbe" tin, în aceste conditii, de trecutul chirurgiei.
Actualmente, pe fondul progresului general al chirurgiei laparoscopice, au fost raportate loturi de cate 10- 12 pacienti la care s- au practicat enucleo-rezectie sau pancreatectomii distale cu conservarea splinei (12),(13).
O mentiune specialã dorim sã facem pentru hipoglicemiile organice la copil,care constituie o situatie particularã. Pe un studiu cuprinzand 160 de copii cu sindrom hipoglicemic, s- au diagnosticat numai 4 insulinoame. De obicei, cauza acestora este nesidioblastoza - defect de sintezã si stocare a insulinei. În aceste cazuri, tinand seama de riscul ca hipoglicemiile prelungite sã determine retard mintal singura solutie este pancrea-tectomia subtotalã, cu rezectia a 95-98% din tesutul glandular, urmatã de obicei de disparitia simptomatologiei. În cazurile rare în care nu se obtine normo-glicemie post-operator, este indicat tratamentul cu octreotid.(7)
Insulinoamele maligne, desi rare, presupun o conduitã aparte, atat în ceea ce priveste diagnosticul, cat si atitudinea terapeuticã complexã pe care o impun. Particularitatea lor o constituie metastazarea frecventã în ganglionii peripancreatici, ficat, rinichi, suprarenale, plãmani, acestea fiind de obicei secretante. Persistenta determinãrilor secundare dupã exereza tumorii pancreatice antreneazã consecinte functionale dezastruoase- hipoglicemie severã si refractarã la tratament. Exceptional, insulinoame maligne sau benigne se pot dezvolta pe tesut pancreatic ectopic, de la nivelul duodenului, stomacului sau marelui epiploon.
Interventia chirurgicalã se face ca pentru orice tumorã malignã, identificarea si extirparea metastazelor secretante fiind însã un obiectiv esential. În cele 10% din cazuri cand este prezentã asocie-rea MEN, se recomandã rezectia întregii arii pancreatice cu rãspuns secretor la stimularea cu calciu.
Este de asemenea necesarã completarea secventei terapeutice prin administrarea de citostatice post- operator. Protocoalele cuprind diazoxid 100mg/zi, streptozotocinã 500mg/mp, 5 zile sau fluorouracil 400mg/mp, 5 zile.(7)
Ca o concluzie generalã, excizia unui insulinom pancreatic pare o interventie chirurgicalã facilã. Trebuie însã subliniate dificultãtile uneori majore ale unui diagnostic pozitiv si topografic corect. Progresele în ceea ce priveste diagnosticul pre- si intra-operator permit de regulã localizarea si exereza insulinomului, evitand rezectiile pancreatice oarbe, care de obicei asociau si splenectomia si erau urmate de insuccese.