Fals abdomen acut chirurgical în cadrul unei porfirii acute intermitente

Introducere
Porfiriile sunt un grup heterogen de boli metabolice ereditare produse prin deficit partial al enzimelor implicate în biosinteza hemului, consecinta fiind supraproductia unor compusi intermediari numiti porfirine. Se cunosc 7 tipuri de porfirii ereditare, în functie de localizarea principalã a anomaliei metabolice (ficat sau mãduva hematopoeticã) si enzima deficitarã. În functie de forma clinicã se clasificã în porfirii acute, porfirii cutanate si forme mixte (1, 2, 3, 4).
Aspectul clinic polimorf poate îmbrãca uneori tabloul clinic al unui abdomen acut chirurgical iar precipitarea unei interventii poate agrava evolutia afectiunii. În absenta unor elemente diagnostice precise (genetice, dozãri enzimatice etc.) singura posibilitate de limitare a erorilor este urmãrirea clinicã în dinamicã, epuizarea mijloacelor paraclinice disponibile si consultul interdisciplinar bine coordonat.

Prezentarea cazului
Bolnavul R.C. în varstã de 56 ani, consumator cronic moderat de alcool, a fost internat în Clinica Chirurgie - Sectia ATI în perioada 18.08-26.08.2003, acuzand dureri abdominale colicative, localizate preponderent peri-ombilical, cu iradiere în lombe bilateral si hipogastru, însotite de vãrsãturi bilioalimentare, inapetentã, constipatie. Simptomatologia debuteazã la 12h de la initierea tratamentului antibiotic si analgetic recomandat de medicul stomatolog pentru un abces dentar. Bolnavul este cunoscut cu HTA în tratament cu Nebilet si mentioneazã cã a avut o sorã decedatã intr-o clinicã de boli infectioase cu suferinta hepaticã. Examenul obiectiv la internare deceleazã un pacient anxios, cu tegumente de aspect palid-teros, abdomen meteorizat, dureros spontan si la palpare la nivelul zonei periombilicale si hipogastrului, ficat cu marginea
inferioarã la 3 cm sub rebord, suprafata usor neregulatã, TA =180/100 mm Hg, zgomote cardiace ritmice, AV = 84/min., Giordano+, urini hipercrome.
Dintre explorãrile biologice am retinut: HLG: Hb = 14,2 g/dl, L = 7400/mm3, Ht = 39,3%, Tr. = 165000 /mm3, VSH = 33 mm/1h, glicemie = 84 mg%, uree = 40 mg%, creatinina = 1,90 mg%, acid uric = 10,5 mg%, INR = 0,99, APTT = 27,6,,, TGO = 58 UI/l, TGP = 115 UI/l, BT = 0,56 mg%, amilazemie = 16 UW, fosfataza alcalinã = 30UI, colesterol = 206 mg%, trigliceride = 107 mg%. Electroforeza: PT = 9,10 g%, A/G = 1,2, albumina = 53,6 % (4,9 g%), alfa 1 = 1,7%, alfa 2 = 10,3 % (0,9 g%), beta = 14,8 % (1,3 g%), gama = 19,6 %. Examen sumar de urinã: pH =5,5, D = 1015, frecvente hematii, rare leucocite, florã microbianã, frecventi urati. Urocultura sterilã. Addis: L = 3660 /ml/min., H = 1220/ml/ min.. Ionograma sangvinã: Na = 126,2 mEq/l, Cl = 88 mEq/l, K = 3,81 mEq/l. Transaminazele repetate dupã 4 zile: TGP = 71 UI/l, TGO = 50UI/l. Antigen HBs absent, Ac anti HVC absenti.
Bolnavul a fost internat de urgentã cu o clinicã extrem de polimorfã si variabilã astfel cã numai urmãrirea clinicã în dinamicã, dublatã de o explorare paraclinicã ne-a permis sã evitãm o interventie chirurgicalã care în mod cert, retrospectiv ar fi reprezentat un factor agravant în evolutia bolii. Durerile colicative periombilicale asociate cu prezenta nivelelor hidroaerice în etajul abdominal mijlociu prezentate la internare le-am interpretat initial ca un sindrom subocluziv fãrã sã putem identifica o cauzã a acestuia. S-a decis în primul rand calmarea durerilor prin "perfuzii litice" (antialgice, antispastice, sedative) si urmãrirea clinicã.
Simptomatologia dureroasã se amelioreazã initial dar în timpul noptii revin colicile abdominale însotite de meteorism abdominal, iradieri în lomba dreaptã si urini hipercrome. Aspectul ecografic (microlitiazã la nivelul calicelui superior, mijlociu si al bazinetului rinichiului drept) ne-a sugerat o colicã renalã dreaptã, diagnostic sustinut si de iradierea descendentã a durerii cãtre fosa iliacã dreaptã. Continuarea perfuzii-lor litice nu amelioreazã suferinta dureroasã iar urografia i.v. practicatã remarcã posibilitatea prezentei unor calculi (radiotransparenti?!) în calicele superior drept dar nu evidentiazã modificãri morfofunctionale renoureterale semnificative. Fiind un teren "vascular" s-a luat în discutie si o eventualã suferintã ischemicã intestinalã, motiv pentru care s-a instituit tratament cu anticoagulante (heparinã).
A patra zi de la internare durerile se mentin, cresc în intensitate si au tendinta sã se localizeze în fosa iliacã dreaptã unde se percepe apãrare muscularã; aceste
elemente coroborate cu aparitia vãrsãturilor, absenta tranzitului intestinal si starea subfebrilã ne fac sã suspectãm diagnosticul de apendicitã acutã si sã luãm în calcul ideea unei interventii chirurgicale. Sindromul subocluziv care s-a mentinut în toatã aceastã perioadã l-am considerat ca fiind secundar (colicii renale, ischemiei mezenterice, apendicitei acute etc.). Pentru cã tabloul clinic este într-o permanentã dinamicã (constante fiind numai durerile variate ca intensitate si topografie si alterarea progresivã a stãrii generale) am preferat amanarea momentului operator.
A cincea zi de la internare durerile devin violente, localizate la nivelul hipogastrului, colicative, rezistente la antialgice, meteorismul abdominal creste în intensitate iar radiografia abdominalã simplã evidentiazã o distensie importantã la nivelul transversului cu continut lichidian pe ascendent si transvers. Prezenta nivelelor hidroaerice si la nivelul intestinului subtire dar si afectarea concomitentã a cadrului colonic desi întãrea ideea unui ileus dinamic secundar ne-a sugerat si eventualitatea unei ocluzii joase printr-o tumorã colonicã. Colonoscopia efectuatã a infirmat un obstacol colonic (evidentiind doar prezenta unui polip sesil de aproximativ 1 cm diametru la 55 cm de orificiul anal). Pentru cã totusi simptomatologia abdominalã dureroasã si ocluzivã (vãrsãturi si absenta tranzitului intestinal) domina tabloul clinic, starea generalã se agrava iar diagnosticul rãmanea incert s-a practicat o tomografie computerizatã abdominalã care a exclus o cauzã organicã abdominalã susceptibilã sã genereze acest tip de suferintã.
În a sasea zi de la internare tabloul clinic devine mai complex prin aparitia de halucinatii vizuale si auditive mentinandu-se agravarea stãrii generale pe fondul unei stãri de permanentã agitatie. Desi consultul psihiatric diagnosticheazã o halucinozã si ne conduce cãtre o afectiune psihiatricã care ar explica simptomatologia aparent bizarã a pacientului, reluarea anamnezei si o retrospectivã a simptomatologiei (o sorã decedatã probabil printr-o porfirie neconfirmatã paraclinic), polimorfismul clinic, aspectul urinilor care devin hipercrome la luminã, ileusul abdominal care sugereazã mai degrabã apartenenta la o afectiune metabolicã ne face sã ne gandim la un caz de porfirie.
Ulterior, pacientul este transferat în Spitalul Colentina Bucuresti pentru confirmarea paraclinicã a afectiunii si pentru tratament specific.
Diagnosticul pozitiv de porfirie acutã intermitentã s-a stabilit pe baza rezultatelor obtinute în urma analizelor de laborator specifice, urmãrite în dinamicã:
La internare:
- Porfobilinogen urinar = 1,57 mg% (N < 0,15 mg%); 28,4 mg/24h (N < 2 mg/24h)
- Acid delta aminolevulinic = 1,93 mg% (N < 0,55 mg%); 34,73 mg/24h (N = 1-7 mg/ 24h)
- Porfirine totale = 875µg/24h (N<220 µg/24h)
- Coproporfirine = 254 µg/24h (N<160 µg/24h)
- Uroporfirine = 621µg/24h (N<60 µg/24h)
Tratamentul instituit a constat în perfuzii de glucozã în doze mari (300-400 g/zi) asociat cu medicatie simptomaticã, evitandu-se substantele interzise, cu o ameliorare pasagerã a simptomatologiei. În aceste circumstante se initiazã tratament cu Panhematina în doza de 315 mg/ perfuzie/zi - 4 zile, apoi încã 2 flacoane, cate un flacon pe zi (4). Dupã prima perfuzie, ameliorarea a fost evidentã, iar dupã al 4-lea flacon au dispãrut toate manifestãrile clinice. Parametri biologici au revenit la normal dupã al 6-lea flacon administrat.
Controalele periodice efectuate la fiecare 6 sãptãmani confirmã evolutia favorabilã a pacientului, fãrã reaparitia simptomatologiei si cu mentinerea în limite normale a porfirinelor urinare la ultimul control efectuat (la 6 luni de la internare).
Dupã primele patru administrãri:
- Acid delta aminolevulinic = 0,06 mg%; 13,66 mg/24h
- Porfobilinogen urinar = 0,34mg%; 7,8 mg/24h
- Porfirine totale = 560 µg/24h
- Uroporfirine = 348 µg/24h
- Coproporfirine = 212 µg/24h
La externare:
- Acid delta aminolevulinic = 1,1mg%; 12,2 mg /24h
- Porfobilinogen urinar = 1,08 mg%; 11,85 mg/ 24h
- Porfirine totale = 474 µg/24h
- Uroporfirine = 255 µg/24h
- Coproporfirine = 218 µg/24h
La 3 luni de la internare:
- Acid delta aminolevulinic =1,19 mg%; 36 mg /24h
- Porfobilinogen urinar = 2,3 mg%; 12 mg/24h
- Porfirine totale = 1169 µg/24h
- Uroporfirine = 806 µg/24h
- Coproporfirine = 363 µg/24h
Dupã 6 administrãri:
- Acid delta aminolevulinic = 12 mg/24h
- Coproporfirine = 121 µg/24h.

Discutii
Prevalenta porfiriilor este diferitã, atat ca formã clinicã, cat si ca distributie geograficã. Datele din literaturã aratã o prevalentã în Marea Britanie de 1/25000 pentru PCT (porfiria cutanea tarda) si mai putin de 1/milion pentru porfiria eritropoeticã congenitalã. În nordul Suediei s-a observat cea mai mare prevalentã din lume pentru porfiria acutã intermitentã (1-2%). Desi porfiria este o entitate relativ neobisnuitã, ea trebuie luatã în considerare la pacientii cu istoric medical, psihiatric sau chirurgical atipic (5).
Alcoolul este considerat un agent porfiro- genetic important ce poate cauza tuburãri în metabolismul porfiriei la persoanele sãnãtoase dar si manifestãri clinice si biologice de porfirie hepaticã acutã sau cronicã. Dupã consumul excesiv de alcool poate fi observatã o coproporfirie secundarã hepaticã, clinic asimptomaticã, ce poate deveni persistentã în cazul afectãrii hepatice indusã de alcool. Sindromul alcool-ficat-porfirinurie este primul ce trebuie mentionat în afectãrile secundare hepatice ale metabolismului porfirinei. Porfiriile acute hepatice (porfiria acutã intermitentã, porfiria cu vergeturi si coproporfirinuria ereditarã) sunt afectiuni în care porfirinele nu se acumuleazã în ficat spre deosebire de cele cronice (porfiria cutanea tarda) fiind afectiuni ale cãii hemului caracterizate în general prin producerea de acid aminolevulinic si stimularea excesivã a cãii fãrã stocarea în ficat a porfirinelor. Expresia clinicã a porfiriei acute hepatice poate fi declansatã de alcool. În schimb, în porfiriile cronice hepatice care prezintã deja o componentã de afectare hepaticã alcoolul potenteazã afectarea decarboxi-lãrii uro- si hepta-carboxiporfirinogenului urmatã de acumularea hepaticã a acestora si uneori de excretia urinarã crescutã. De aceea abstineta fata de alcool este o mãsurã profilacticã si terapeuticã importantã în toate tipurile de porfirii (6, 7). Porfiria acutã intermitentã este o afectiune geneticã, autozomal dominantã, caracterizatã prin deficit partial al activitãtii porfobilino-gendezaminazei (PBGD), enzima celei de-a 3-a etape din ciclul sintezei hemului. Ingestia de carbohidrati blocheazã sinteza acidului d-amino-levulinic dupã cum a fost demonstrat în numeroase studii clinice si experimentale, desi mecanismul prin care carbohidratii moduleazã concentratia porfirinei este complex si nu a fost elucidat decat partial (1, 8). Suferintele pe termen lung ale pacientilor cu PAI sunt date de poli- neuropatie, aparitia carcinomului hepatocelular si insuficientei renale. Porfiria acutã intermitentã reprezintã tipul cel mai frecvent dintre porfiriile acute. Cel mai frecvent simptom este durerea abdominalã intensã ce poate fi acompaniatã de simptome neurologice si psihiatrice. Slãbiciunea muscularã, în special afectand membrele superioare reprezintã un simptom comun si poate progresa cãtre tetraparezã si paralizie respiratorie. Constipatia, greata, vãrsãturile, hiper-tensiunea cu hipotensiunea ortostaticã sunt alte acuze frecvente. Hiponatremia apare ca rezultat al deshidratãrii, nefrotoxicitãtii sau secretiei inadecvate de hormon antidiuretic. Patogenia bolii este putin înteleasã, ca posibile mecanisme fiind incriminate actiunea radicalilor liberi, neurotoxicitatea directã a acidului aminolevulinic si deficienta hemului în tesutul nervos (5).
Atacurile acute sunt deseori declansate de factori precipitanti exogeni cum ar fi o largã gamã de medicamente (vezi tabelele 1, 2), abuzul de alcool, stressul, infectiile, hormonii sexoizi si fumatul.
Rareori atacurile apar înainte de pubertate, cel mai frecvent fiind la începutul decadei a -IV-a de viatã, la aceastã varstã fiind de 4-5 ori mai frecvente la femei, unde atacurile au loc preponderent premenstrual si în timpul sarcinii.
Cazuri de porfirie acutã se pot întalni si în absenta unor factori exogeni determinanti (5).
Doar 10-15% dintre purtãtorii de gene dezvoltã sindromul clinic. O treime din pacienti nu au antecedente familiale probabil datoritã persistentei în stare de latentã a bolii sau neidentificãrii ei pe parcursul catorva generatii.

Diagnosticul de laborator
Invariabil atacurile de porfirie acutã se asociazã cu excretie urinarã crescutã de acid aminolevulinic si porfobilinogen. Acestea trebuie dozate dintr-o probã de urinã proaspãtã protejatã de luminã. Un indiciu pentru diagnostic îl constituie culoarea închisã a urinii datoratã polimerizãrii porfobilinogenului în porfirinã si alti pigmenti. Între atacuri concentratia urinarã a cestora este deseori normalã. Fluorescenta plasmei e de obicei crescutã în porfiria cu vergeturi. Porfiria acutã intermitentã, porfiria cu vergeturi si copropofiria ereditarã se diferentiazã prin analiza porfirinelor în materiile fecale.
Diagnosticul de PAI poate fi confirmat prin demonstrarea activitãtii reduse de sintezã de hidroximetilbilan în globulele rosii.
Tratamentul atacului acut
Aproximativ 1% dintre atacurile acute pot fi fatale, deci pacientii necesitã internare. Trebuie administrate doar medicamentele considerate sigure, nedeclansatoare de crize (10). În cazul aparitiei convulsiilor, posibile în timpul tratamentului acut, este dificil de ales un tratament al acestora tinand cont cã majoritatea medicamentelor anticonvulsivante sunt potential declansatoare si agravante. Totusi existã cateva droguri antiepileptice introduse în uz recent cum sunt Gabapentin si Vigabatrin care s-au dovedit eficiente în tratamentul crizelor comitiale porfirice, constituind tratamentul de electie.
Baza tratamentului constã în administrarea glucozei per os si intravenos (cu mentinerea unui aport caloric ridicat) împreunã cu administrarea de Hematinã. Substratul biochimic al administrãrii de glucozã si al dietei bogate în carbohidrati constã în faptul cã acestia blocheazã sinteza acidului d-amino- levulinic dupã cum a fost demonstrat în numeroase studii clinice si experimentale. De asemenea studii recente demonstreazã un efect benefic al diabetului zaharat asupra pacientilor cu porfirie cu absenta puseelor acute dupã instalarea diabetului si normalizarea constantelor biochimice. Hermarginina trebuie administratã precoce în cursul atacului de porfirie acutã intermitentã deoarece nu este reversibil (9). Doza este de 3 mg/kg/zi timp de 4 zile sub forma perfuziei lente (15 min). Fiind foarte iritantã necesitã linie venoasã centralã. Actioneazã rapid avand efect spectaculos în decurs de o sãptãmanã. Este foarte costisitor si se poate procura pe baza unei comenzi de urgentã de la companiile producãtoare (Orphan Europe, Henley-on-Thames, Oxfordshire). Se poate administra si profilactic (5, 9).
Prevenirea atacurilor de PAI de face prin evitarea factorilor precipitanti (alcool, fumat, agenti porfiro-genetici). Pacientii ar trebui educati sã poarte brãtãri pentru identificarea de urgentã si sã fie educati cu privire la puseele acute. Datoritã faptului cã atacurile pot apare în timpul graviditãtii, prin secretie crescutã de estrogeni, pacientele trebuie sfãtuite sã evite sarcina cel putin panã la doi ani de remisiune.
Recunoasterea cazurilor de PAI are mare importantã în context chirurgical putand sã provoace criza acutã de demielinizare în legãturã cu administrarea unor medicamente. Fiind o boalã metabolicã rarã cu determinism genetic ce poate deveni menifestã într-o etapã de viatã în care se poate asocia si cu alte afectiuni poate induce usor confuzii diagnostice în principal datoritã prezentei colicilor abdominale care de obicei determinã executarea unui act operator. Pericolul potential grav pe care îl prezintã aceste erori diagnostice rezidã în faptul cã la neajunsurile unei laparotomii "albe" se adaugã în aceste cazuri si cele determinate de efectuerea unei anestezii cu substante care accentueazã fenomenele, vãrsãturi, fotosensibilitate, fenomene motorii (pareze), chiar stop respirator necesitand intubare; sindrom psihotic, constipatie rebelã, crize epileptiforme tip grand mal etc. Desi în literaturã nu am gãsit un studiu al cazurilor de porfirie acutã confundatã cu afectiuni chirurgicale acute, discutiile cu medicii internisti ne-au confirmat ideea cã un numãr semnificativ de cazuri pe care le-au îngrijit au provenit din mediile chirurgicale unde de obicei fuseserã laparotomizate. Chiar si în cazurile în care nu se intervine chirurgical, întarzierea diagnosticului si implicit a tratamentului specific are consecinte nefaste pentru pacient, tratamentele cunoscute neavand capacitatea de a recupera leziunile nervoase produse. De aceea considerãm cã orice suspiciune de PAI trebuie urmatã de efectuarea testelor biochimice de confirmare a afectiunii înainte de efectuarea altor gesturi terapeutice.

Concluzii
1. Este dificil de suspectat diagnosticul de porfirie acutã, existand o discrepantã caracteristicã între acuzele pacientului si semnele clinice. Este important de identificat pacientii cu porfirie si purtãtorii de gene ale porfiriei acute cat mai precoce si de asemenea urmãrirea lor atentã pentru a preveni aparitia simptomelor amenintãtoare de viatã. Semnalarea acestui caz credem cã este utilã chirurgilor deoarece frecvent bolnavii diagnosticati cu PAI suferiserã anterior "laparotomii albe".
2. Studiul pacientilor suspectati de porfirie trebuie sã includã:
a. evaluarea clinicã;
b. studiul biochimic ce permite încadrarea într-o formã specificã de porfirie;
c. studii enzimatice si studii genetice ce confirmã deficitele enzimatice si mutatiile genelor cauzale.
Ultimele douã etape nu sunt accesibile decat laboratoarelor performante.
3. În cazul suspiciunii de porfirie acutã pacientul trebuie îndrumat cãtre o clinicã unde prin metode de laborator se pot mãsura din urinã si materii fecale precursorii porfirinei, porfirinele si izomerii acestora, precum si porfirinele plasmatice si determinarea activitãtii enzima-tice pentru diagnosticarea diferitelor tipuri ale bolii si pentru a putea urma tratamentul cu hematinã.
4. Porfiria acutã intermitentã este o afectiune rarã, cu transmitere autozomal dominantã, ce poate pune în pericol viata pacientilor. Nu am gãsit date despre frecventa PAI în literatura de specialitate din Romania. În SUA si Nordul Europei se raporteazã 5-10 cazuri/100000 locuitori/an.
5. Riscul de accidente acute amenintãtoare de viatã impun administrarea precoce de Hematinã, singurul medicament ce s-a dovedit eficace în cazul nostru, asigurand o remisiune imediatã si de lungã duratã.
6. Administrarea Hematinei nu este lipsitã de riscuri, de aceea depistarea purtãtorilor anomaliei genetice si prevenirea crizelor va fi prima preocupare.
7. Literatura mondialã a stabilit o listã de medicamente care declanseazã întotdeauna criza de PAI ca si o listã de medicamente potential declansatoare (vezi tabele 1 si 2).
8. În caz de crizã trebuie sã existe posibilitatea obtinerii si administrãrii rapide a Hematinei. Medicamentul este foarte scump si cu o perisa-bilitate de sub 1 an; din aceastã cauzã nu poate fi stocat decat în zonele cu prevalentã mare unde se poate asigura diagnosticul corect si rapid.
9. Cunoscandu-se cauza geneticã si transmiterea autozomal dominantã, un rol important îl are depistarea familialã si urmãrirea descendentilor.

Bibliografie
1. LEE, J., ANVRET, M. - Identification of the Most Common Mutation within the Porphobilinogen Deaminase Gene in Swedish Patients with Acute Intermittent Porphyria, Proceedings of the National Academy of Sciences. 88:10912.
2. LECHA, M., HERRERO, C., OZALLA, D. - Diagnosis and treatment of hepatic porphyrias. Dermatol. Ther., 2003, 16:65.
3. GRIGORIU, G. - Porfiriile. În Tratat de patologie chirurgicalã, sub redactia lui E. Proca. Vol. II. Ed. Medicalã. Bucuresti, 1998, pag. 478-479.
4. BRITISH NATIONAL FORMULARY Editia nr. 47.
5. THADANI, H., DEACON, A., PETERS, T. - Diagnosis and management of porphyria. B.M.J., 2000, 320:1647.
6. DOSS, M.O., KÜHNEL, A., GROSS. U. - Alcohol and porphyrin metabolism, Alcohol and alcoholism. 2000, 35:109.
7. DOSS, M.O., KÜHNEL, A., GROSS, U., SIEG, I. -Hepatic porphyrias and alcohol. Med. Klin. (Munich), 1999, 94:314.
8. LITHNER, F. - Beneficial effect of diabetes on acute intermittent porphyria. Diabetes care, 2002, 25:797.
9. MUSTAJOKI, P., NORDMANN, Y. - Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks. Archives of Internal Medicine, 1993, 153.
10. DOUER, D., WEINBERGER, A., PINKHAS, J., ATSMON, A. - Treatment of acute intermittent porphy-ria with large doses of propranolol. JAMA, 1978, 240.