Evolutie particularã a unui carcinoid ileal cu metastazã ganglionarã în baza mezenterului

  1. Home
  2. Articles

Evolutie particularã a unui carcinoid ileal cu metastazã ganglionarã în baza mezenterului

D. Mogos, D. Vîlcea, I. Pãun, M. Teodorescu, M. Florescu, I. Vasile, M. Ionescu, M. Tenovici, C. Ardelean
Cazuri clinice, no. 2, 2004
* Clinica de chirurgie generalã - Spital Clinic Universitatar C.F.
* Clinica de chirurgie generalã - Spital Clinic Universitatar C.F. Craiova
* Sectia Oncologie - Spital Clinic Filantropia, Craiova
* Laboratorul de anatomie patologicã - Spital Clinic Universitar C.F. Craiova
* Institutul National de Cercetare-Dezvoltare în Domeniul Patologiei si Stiintelor Biomedicale 'Victor


Introducere
Tumorile maligne ale intestinului subtire reprezintã o localizare rarã (între 6-8% din totalul neoplaziilor gastrointestinale), iar dintre acestea tumorile derivate din sistemul APUD (tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide) ocupã locul II, cu o incidentã variabilã dupã diversi autori între 20-34% (1, 2, 3).
În absenta manifestãrilor determinate de sindromul carcinoid suspiciunea clinicã este dificil de interpretat, dupã cum si diagnosticul intraopera-tor poate ridica probleme delicate, inclusiv pentru anatomopatolog. Atitudinea chirurgului este conditionatã de stabilirea diagnosticului histopatologic, dar uneori un act chirurgical agresiv, cu riscuri operatorii mari poate fi nejustificat, desi în prezent se acceptã ideea cã numai tratamentul chirurgical poate aduce prelungirea supravietuirii în cazul acestor tumori (4, 5, 6).
Prezentare de caz
Prezentãm cazul pacientului I.P., în varstã de 63 de ani, internat în clinicã în 15.IV.2002 pentru dureri abdominale de micã intensitate, mai accentuate în etajul abdominal mijlociu, greatã, vãrsãturi bilio-alimentare intermitente si episoade recente de diaree. Motivul principal al internãrii a fost însã insistenta pacientului de a-i practica o colecistectomie laparoscopicã, în prezenta unei ecografii care a diagnosticat o litiazã vezicularã; disconfortul abdominal a fost rapid asociat, atat de pacient cat si de medicul de familie, cu afectiunea vezicularã.
Din antecedentele heredo-colaterale si personale nu se retin elemente semnificative.
Istoricul bolii relevã o suferintã de datã relativ recentã, cu debut în urmã cu aproximativ 1-2 luni prin dureri abdominale de micã intensitate, nesis-tematizate, cu localizare difuzã dar mai accentuate în etajul mijlociu, însotite de greatã, vãrsãturi bilio-alimentare intermitente si episoade diareice. Simptomatologia se ameliora temporar sub tratament cu antispastice (No-spa).
Examenul obiectiv general nu evidentiazã modificãri patologice.
Examenul local: abdomen destins de volum, cu panicul adipos bine reprezentat, dureros spontan si la palpare în etajul superior si mezogastru, mobil cu respiratia, elastic, suplu. Ficatul si splina sunt în limite normale clinic. Tranzit intestinal prezent.
Tactul rectal nu evidentiazã modificãri patologice.
Explorãrile biologice uzuale nu deceleazã modificãri patologice. Radiografia pulmonarã: micronoduli calcificati subclavicular drept; cord în limite normale, aorta derulatã. Ecografia abdominalã: ficat cu dimensiuni normale, omogen, cu ecogenitate normalã, fãrã procese localizate intrahepatice; cãi biliare intrahepatice de calibru normal; colecist cu dimensiuni normale, perete îngrosat, contine multiplii calculi mici, de 4-5 mm, mobili; calea biliarã principalã liberã;
pancreas, splinã normale; rinichi drept: 105 mm, indice parenchimatos pãstrat, chist cortical de 40 mm la polul inferior; dilatatie de grup caliceal mijlociu si microcalcificãri; rinichi stang: 115 mm, indice parenchimatos pãstrat, ectazie de calice inferior si mijlociu cu 2 microcalcificãri; vezica urinarã normalã.
Tranzit baritat eso-gastro-duodenal: esofag, stomac fãrã modificãri, evacuare gastricã acceleratã, pilor normal; bulb duodenal orizontalizat,retroantral, deformat, partial stenozat median cu imagine de nisã de 4/5 mm situatã spre bazã, probabil pe fata posterioarã.
Irigografia si irigoscopia evidentiazã aspect iritativ la nivelul ascendentului care se opacifiazã în proportie foarte micã comparativ cu restul colonului.
Colonoscopie: se examineazã colonul panã în apropierea flexurii hepatice a transversului; panã la acest nivel lumen hiperhaustrat cu un polip de 1-1,5 cm cu mucoasa supraiacentã de aspect normal. Polipectomie endoscopicã si examen bioptic: polip adenomatos.
Pe baza datelor clinico-paraclinice se stabileste diagnosticul: Colecistitã cronicã litiazicã. Ulcer duodenal. Litiazã renalã bilateralã. Chist renal drept, si se stabileste indicatia de laparotomie exploratorie sub anestezie generalã cu intubatie orotrahealã.
Pe data de 24.IV.2002, (condica operatorie 649) se practicã laparotomie medianã supra si subombilicalã. Explorarea intraoperatorie evidentiazã: esofag abdominal, stomac, duoden fãrã modificãri vizual si palpator; ficat, splinã, pancreas normale; colecistul contine calculi palpator, calea biliarã principalã de aspect venos, 5 mm diametru; derularea anselor intestinului subtire evidentiazã la circa 150 cm de valvula ileo-cecalã o tumorã durã, albicioasã, de circa 3/4 cm, stenozantã, care ajunge la seroasa ilealã; în baza mezenterului, în raport imediat cu vasele pediculului mezenteric superior o altã forma-tiune tumoralã durã, de 12-14 cm diametru, care este "coafatã" de cateva anse ileale, pe care probabil le invadeazã (la acest nivel mezenterul este retractat iar ansele alipite la tumoarea mezentericã), lumenul mentinandu-se liber; cadrul colic de aspect normal; la nivelul polului inferior al rinichiului drept, se confirmã existenta unui chist seros de 4-5 cm.
Se recolteazã un fragment din tumora mezentericã pentru biopsie extemporanee. Examen histologic extemporaneu nr. 112/24.IV.2002: tesut fibros cu zone de carcinom slab diferentiat, cu celule mici, cu tendintã la diferentiere scuamoasã (aspect de determinare secundarã cu punct de plecare probabil prostatic).
Se apreciazã în mod repetat necesarul de intestin subtire ce va fi îndepãrtat prin devascularizare la tentativa de rezectie a tumorilor mezentericã si ilealã, (raport imediat între tumora mezentericã si pediculul mezenteric superior, necesitatea rezectiei anselor intestinale care coafeazã tumora mezentericã si necesitatea rezectiei tumorii ileale) si se constatã cã este necesarã îndepãrtarea a 2,5-3 m de intestin subtire, posibil asociatã si cu o colectomie dreaptã atipicã.
tinand cont cã tumora mezentericã este de fapt o determinare secundarã al cãrei punct de plecare nu este precizat, de posibilitatea existentei si a altor determinãri secundare nedecelate, precum si de întinderea importantã a segmentului de intestin ce urmeazã a fi sacrificat se considerã interventia excesivã în raport cu momentul depãsit al actului chirurgical fatã de tumora primarã (raportul risc/beneficiu este nefavorabil pentru bolnav).
Tumora ilealã fiind stenozantã se practicã o derivatie entero-enteralã latero-lateralã, care scurtcircuiteazã inclusiv ansele aderente la tumora mezentericã, în vederea prevenirii unei ocluzii prin obstructie sau/si stenozã. Prin anastomozã se scurtcircuiteazã circa 30-40 cm. din ileonul terminal. Colecistectomie.
Evolutie postoperatorie fãrã complicatii.
Examen histopatologic la parafinã: tesut fibros cu zone întinse de carcinom cu celule mici cu dispozitie trabecularã si solide (posibil carcinoid); emboli tumorali intravasculari. (figura 1 si 2)
Figura 1
Figura 2
Examenul histologic repetat (prin reinterpretarea lamelor efectuate în Spitalul Universitar C.F. Craiova) în serviciul de anatomie-patologicã al Institutului National de Cercetare-Dezvoltare în Domeniul Patologiei si Stiintelor Biomedicale "Victor Babes": tesut fibroconjunctiv cu infiltrare tumoralã neuroendocrinã de joasã malignitate. Imunohistochimie (Dr. Carmen Ardeleanu - Institutul National de Cercetare-Dezvoltare în Domeniul Patologiei si Stiintelor Biomedicale "Victor Babes"): CROMO (cromogranina) pozitiv difuz; NSE (enolaza neuron specificã) pozitiv difuz; MNF 116 (pancito-keratina) pozitiv difuz; INS (insulina) negativ. Alte teste: glucagon pozitiv difuz; TB01 (marker panneuroendocrin) negativ; NK1 (similar NK1-C3; anticorp specific melanomului si în 50% din cazuri carcinoamelor neuro-endocrine) pozitiv zonal. (Reactia pozitivã difuzã la glucagon sugereazã originea pancreaticã endocrinã a tumorii).
Diagnostic postoperator: carcinoid ileal cu metastaze ganglionare mezenterice (pancreasul prezintã aspect normal intraoperator iar tumora mezentericã nu prezintã raport imediat cu acest organ; tinand cont de prezenta tumorii ileale - locul în care se dezvoltã majoritatea carcinoidelor intestinului mijlociu - pare mai probabil acest diagnostic).
Bolnavul este îndrumat în serviciul de oncologie unde urmeazã tratament de specialitate. În perioada 27.V - 16.X.2002 pacientul a efectuat tratament policitostatic conform protocolului FU-FOL (Mayo Clinic Regimen), la care s-a adãugat si Epirubicin, schema terapeuticã fiind urmãtoarea: acid folinic (Leucovorin) 20 mg/m2 urmat de 5-FU, 425 mg/m2, timp de 5 zile, la care s-a adãugat, doar în prima zi, Epirubicin 50 mg/m2. S-au efectuat în total 6 secvente la un interval de 28 de zile; tratamentul a fost relativ bine tolerat, pacientul prezentand ca reactie secundarã vãrsãturi gradul I (dupã Epirubicin).
Dupã terminarea tratamentului oncologic se efectueazã o reevaluare a bolnavului care evidentiazã:
· dozãri markeri tumorali: antigen carcino-embrio-nar - 2,36 ng/ml (0-3,4); prostatic specific antigen - 0,72 ng/ml (0-4); fosfataza acidã totalã - 4,5 u/l (< 5,4); fosfataza acidã prostaticã - 0,45 u/l (<1,7); alfa fetoproteina - absentã.
· computer-tomografia (3171/14.XI.2002 - Dr. Bobia Violeta, Spitalul Clinic Nr. 1 Craiova): ficat, splinã, pancreas în limite normale; nu se evidentiazã recidivã localã sau adenopatii retroperitoneale. Chiste parapielice renale bilateral; chist cortical polar inferior renal drept. Prostatã de 3/2,5 cm, cu calcificãri, bine delimitatã.
· rezonantã magneticã nuclearã (332/6.II.2003 - Dr. Nicolae Bolog, Spitalul Clinic de Urgentã Bucuresti): ficat de dimensiuni normale, fãrã leziuni heterosemnal intraparenchimatoase;
coledoc cu aspect RM normal. Pancreas infiltrat lipomatos fãrã formatiuni tumorale; splinã, suprarenale în limite normale. Rinichi cu chiste parapielice bilaterale; chist cortical polar inferior drept. Infiltrare difuzã a mezenterului de partea stangã; în flancul si fosa iliacã stangã ansele apar aglutinate, cu perete îngrosat, dar fãrã zone de stenozã, fãrã semne de ocluzie.

Discutii
Dificultãti de diagnostic
În patologia tumoralã a intestinului subtire sunt recunoscute dificultãtile de diagnostic preoperator, determinate de raritatea afectiunii si, mai ales, de manifestãrile necaracteristice, cel putin pentru faza de debut a bolii. Practic, ne putem gandi la o tumorã de intestin subtire în urmãtoarele situatii: episoade recurente de dureri abdominale colicative; episoade intermitente de obstructie intestinalã, remise spontan, în special în absenta unei afectiuni inflamatorii intestinale cunoscutã sau a perivisceritei postoperatorii; invaginatia intestinalã la adult; semne de hemoragie digestivã superioarã, cu explorãri conventionale negative ale tractului digestiv superior (esofag, stomac, duoden) sau inferior (colon, rect). (1, 5, 7, 8)
În cadrul tumorilor de intestin subtire probleme si mai delicate de diagnostic le pun tumorile carcinoide, care de regulã au o crestere lentã, iar simptomele sunt determinate mai frecvent de secretia hormonalã a acestor tumori si de prezenta metastazelor decat de cresterea tumorii propriu-zise. (9, 10, 11, 12)
În cazul prezentat diagnosticul de tumorã de intestin subtire a fost stabilit practic postoperator, în urma rezultatului examenului histopatologic la parafinã din produsul de biopsie recoltat dintr-o metastazã mezentericã, completat cu imunohistochimie.
Principala problemã a diagnosticului preoperator a constituit-o neacceptarea diagnosticului de trimitere a pacientului (litiazã biliarã, colecistitã cronicã litiazicã), evident ca urmare a examenului ecografic, dar nejustificat clinic: absenta caracterelor colicii biliare în suferinta pacientului, durerile abdominale difuze mai accentuate în etajul abdominal mijlociu, prezenta tulburãrilor de tranzit intestinal. Mai mult chiar, pacientul a trebuit convins sã urmeze o serie de investigatii complementare, acesta solicitand în mod insistent efectuarea colecistectomiei laparoscopice.
Desi metastaza ganglionarã era de dimensiuni considerabile, profunzimea acesteia, meteorismul abdominal si paniculul adipos bine reprezentat au fãcut ca examenul clinic sã nu fie eficient în depistarea tumorii.
Retroactiv simptomatologia dispepticã prezentatã poate fi încadratã într-un sindrom subocluziv generat de tumora ilealã stenozantã.
Explorãrile paraclinice efectuate nu au reusit sã convingã în diagnostic, desi în urma lor au rezultat o serie de concomitente patologice, care ar fi putut partial explica suferinta bolnavului: o micã leziune ulceroasã duodenalã (infirmatã intraoperator), chist renal cortical polar inferior. În acest context, al neclaritãtii diagnosticului preoperator am refuzat practicarea tehnicii laparoscopice (care la momentul actual nu ne permite o explorare eficientã - lipsã de experientã, lipsa ecografiei intraoperatorii) si am decis abordul clasic al colecistului litiazic, mai mult cu intentie exploratorie.
Dificultãtile de diagnostic sunt subliniate si de alti autori (13), cazul prezentat confirmand afirmatiile conform cãrora simptomatologia nespecificã apare în formele avansate însotite de metastaze mezenterice.
Paradoxal, dificultãtile diagnostice s-au accentuat intraoperator prin descoperirea în baza mezenterului a formatiunii tumorale descrise anterior, care venea în contact intim cu multiple anse intestinale si cu pediculul mezenteric superior; extirparea tumorii mezenterice presupunea rezectia anselor intestinale aderente si deci o enterectomie foarte întinsã (2,5-3 m de intestin subtire). Sacrificiul intestinal necesar fiind important si nu fãrã riscuri (interceptarea pediculului mezenteric superior), s-a decis mai întai stabilirea naturii acestei tumori prin biopsie incizionalã pe fata anterioarã a tumorii, la distantã de vasele mezenterice.
Examenul histopatologic extemporaneu a ridicat problema naturii secundare a tumorii mezenterice, cu punct de plecare probabil prostatic, context în care o rezectie intestinalã întinsã era nejustificatã: punctul de plecare al tumorii rãmane practic neprecizat, existand în acelasi timp si posibilitateai altor diseminãri secundare; de altfel asa a fost interpretatã si mica formatiune tumoralã ilealã, însotitã de stenoza lumenului ileal, pentru care rezectia a pãrut excesivã si s-a practicat o derivatie entero-enteralã. Cel mai important moment în clarificarea diagnosticã postoperatorie a fost examenul histopatologic la parafinã si imunohistochimia care au arãtat originea neuroendocrinã a tumorii mezenterice - carcinoid, ridicand însã problema punctului de plecare pancreatic, prin reactia pozitivã la glucagon.
Aspectul intraoperator absolut normal al pancreasului (confirmat dupã examenul postoperator CT si RMN al pancreasului), absenta hiperglicemiei, dimensiunile mari, de regulã, ale tumorilor neuroendocrine pancreatice (glucagonomul) în momentul diagnosticului, ne-au fãcut sã excludem totusi originea pancreaticã a tumorii. În plus, prezenta tumorii ileale de dimensiuni relativ mici si dat fiind cã tumorile carcinoide intestinale secretã o varietate de hormoni (implicit glucagon) ne-au fãcut sã îndreptãm supozitia diagnosticã postoperatorie spre carcinoid ileal cu metastaze ganglionare mezenterice. (2, 14, 15, 16, 17)
Problemele de tratament
Tratamentul tumorilor neuroendocrine este complex, si asociazã chirurgia cu tratamentul oncologic. Majoritatea autorilor aseazã actul chirurgical în centrul protocolului terapeutic, rezectia intestinului tumoral asociat sau nu cu rezectia unor eventuale metastaze aducand cel mai mare beneficiu pentru bolnav: prelungirea supravietuirii, un control mai bun al simptomelor si implicit o calitate mai bunã a vietii (1, 4, 6, 9, 14).
În realitate tratamentul chirurgical este conditionat, ca în orice altã neoplazie, de starea generalã a bolnavului, de localizarea tumorii primare, de stadiul evolutiv si prezenta unor complicatii (sangerare, ocluzie, perforatie).
În cazul prezentat anterior conduita chirurgicalã a fost dictatã mai putin de acesti factori si mai mult de localizarea blocului adenopatic mezenteric si de examenul histopatologic extemporaneu, care initial a sugerat natura secundarã a tumorii, posibil cu punct de plecare prostatic. În acest context, ni s-a pãrut excesivã realizarea unei rezectii largi de intestin subtire, asociatã cu o colectomie dreaptã, pentru o tumorã cu punct de plecare încã neprecizat, rezectie însotitã de riscuri operatorii importante si practic fãrã un beneficiu evident pentru pacient.
Dupã elucidarea diagnosticului (examen histologic la parafinã si imunohistochimie), bolnavul fiind deja în curs de chimioterapie, am luat în considerare posibilitatea unei reinterventii în scopul rezectiei intestinului tumoral (originea tumorii fiind stabilit cã apartine acestui segment al tubului digestiv); surpriza a venit însã din partea explorãrilor biologice (markeri tumorali) si mai ales imagistice (CT, RMN), care au arãtat disparitia formatiunii tumorale dupã tratamentul oncologic. În acest context am decis amanarea reinterventiei si mentinerea bolnavului în supraveghere periodicã (bolnavul si familia acestuia avand o bunã compliantã la tratament) si efectuarea acesteia la primele semne de recidivã.
Evolutia cazului prezentat confirmã afirmatiile unor autori (18, 19, 20, 21, 22) care citeazã efecte favorabile dupã chimioterapie în evolutia carcinoidului intestinal.
Desi unii autori subliniazã caracterul agresiv al carcinoidului intestinal (13) in cazul prezentat evolutia a fost favorabilã chiar în afara exerezei chirurgicale si în prezenta metastazei locoregionale.

Concluzii
Tumorile carcinoide intestinale pot constitui o surprizã intraoperatorie, care sã ridice probleme delicate de conduitã chirurgicalã (dificultate în diagnosticul histopatologic extemporaneu si implicit în atitudinea chirurgicalã ce trebuie abordatã).
Desi tratamentul chirurgical (rezectia tumorii, a ganglionilor invadati si a metastazelor) este considerat singurul mijloc terapeutic care aduce beneficiu bolnavului, existã situatii în care tratamentul oncologic (chimioterapie) poate determina regresia tumorii, astfel cã uneori un act chirurgical extrem de agresiv ar putea fi evitat. Urmãrirea bolnavului (clinic, biologic si imagistic) în acest context este obligatorie si necesitã o bunã cooperare din partea acestuia si a familiei acestuia.
Atitudinea adoptatã de noi a fost una de exceptie, dictatã de realitate si nu considerãm cã trebuie sã fie una de rutinã.
Cazul prezentat subliniazã evolutiile atipice pe care le înfãtiseazã tumorile maligne în general si cele carcinoide în special [involutia spontanã, postoperatorie, postchimioterapie sau dupã medicatie naturistã?!]
De asemeni, cazul ilustreazã o datã în plus complexitatea mecanismelor etiopatogenice ale tumorilor maligne, care rãman uneori o necunoscutã provocatoare si pretabilã la interpretãri si speculatii.
În fine, cazul evidentiazã forma asimptomaticã a litiazei veziculare, care deseori poate fi fãcutã responsabilã de diverse "sindroame dispeptice".

Bibliografie
1. POPESCU I., SERBÃNESCU MARIA - Tumorile intestinului subtire. Editura Medicalã, Bucuresti, 1988.
2. PÃUN DIANA, POIANÃ CÃTÃLINA, DUMITRACHE C. - Implicatii fiziopatologice si diagnostice în sindromul carcinoid. Medicina Modernã, Bucuresti, 2002, IX(4):170-177.
3. TESTINI M., CIRILLO F., MINIELLO S., et all - Diffuse neuroendocrine tumor of the small bowell: an exceptional case with long survival and literature review. Int. Surg., 2002, 87:1-5.
4. PLESA C. - Tumorile intestinului subtire. În: Tratat de patologie chirurgicalã (sub red. Angelescu N.), vol. 1. Editura Medicalã, Bucuresti, 2001, 1578-1592.
5. MAYER R.J. - Gastrointestinal tract cancer. In Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition CD-ROM. McGraw-Hill, 1998.
6. KAPLAN L.M. - Endocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas. In Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition CD-ROM. McGraw-Hill, 1998.
7. MACHADO N., GRANT C.S. - Obscure gastrointestinal bleeding due to carcinoid tumours of the small bowel: problems in diagnosis and localisation. J.R. Coll. Surg. Edinb, 2001, 46:180-182.
8. MAKIMOTO S., SHINBO M., NAKAMOTO T., UEZU A., SONOMURA T., CHIKUGO T. - A case of ileal carcinoid tumor detected as an intra-peritoneal mass. Jpn J Gastroenterol Surg, 2000, 33:1930-1934.
9. ANGELESCU N., JITEA N., CRISTIAN D., VOICULESCU S., MATEESCU CLARA - Probleme de diagnostic si tratament în tumorile maligne primare ale intestinului subtire. Chirurgia, 1996, 45(6):285-287.
10. PÃTRASCU Tr., DORAN H., BELUSICÃ L., MARIN I., MUSAT O., CRIHANÃ V., RADU C. - Tumorile intestinului subtire - particularitãti de diagnostic si evolutie. Chirurgia, 2002, 97(2):133 -138.
11. DALLA VALLE R., BORDI C., MILIONE M., DE LISI R., SIANESI M. - Solitary facial metastasis of an ileal carcinoid. Acta Bio Medica, 2003, 74:47-49.
12. KASI V.S., AHSANUDIN A.N., GILBERT C., ORR L., MORAN J., SORRELL V.L. - Isolated metastatic myocardial carcinoid tumor in a 48-year-old man. Mayo Clin Proc, 2002, 77:591-594.
13. POPESCU I., SERBÃNESCU MARIA, IVÃSCHESCU C. - Carcinoidul intestinului subtire. Chirurgia, 1986, 35: 373-379.
14. PRISCU Al. - Carcinoidele intestinului subtire. În Tratat de patologie chirurgicalã (sub red. Proca E.). Ed. Medicalã, Bucuresti, 1986, 300-302.
15. BULIGESCU L. (sub red.) - Sindromul carcinoid. În: Tratat de hepatogastroenterologie (coord. I. Copaci), vol.I. Ed. Medicalã AMALTEA, Bucuresti, 1997, 407-412.
16. DRAGOMIRESCU C., LIAESCU M., IORGULESCU R. - Tumorile pancreatice endocrine. În: Tratat de patologie chirurgicalã (sub red. Angelescu N.), vol. 2. Editura Medicalã, Bucuresti, 2001, 2039-2042.
17. SABBACK M.S., O'BRIEN P.H. - Clinical study of 81 gastrointestinal carcinoid tumors. South Med J, 1979, 72(4):386-390.
18. MAC DONALD J. S. - Carcinoid Tumors în: "Principles and Practice of Oncology" (sub red. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S. A.), Lippincot Comp. J. B., Philadelphia, 1982, p. 1019-1024.
19. MANDACHE FL., MATEESCU D., STRATULAT LILIANA - Tumorile carcinoide ale tubului digestiv, Chirurgia (Buc.) 1975, 24, 5, p. 321-333.
20. MORGAN J. C., MARKS CH., HEARN D. - Carcinoid Tumors of Gasrointestinal Tract, Ann. Surg., 1974, 180, 5, p. 720-727.
21. PECK J. J., SHIELDS A. B., BOYDEN A. M. si colab. - Carcinoid Tumors of the Ileum, Amer. J. Surg., 1983, 146, 124-132.
22. SINDERAR W. F. - Cancer of the Small Intestin în "Principles and practice of Oncology" sub red. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S. A.), Lippincot Comp. J. B., Philadelphia, 1982, p. 616-643.