Carcinom Merkel cu o localizare neobisnuitã

Introducere
Carcinomul cu celule Merkel (CCM) este o tumorã neuro-endocrinã cutanatã rarã, descrisã pentru prima datã de Toker în anul 1972. Ulterior, Toker şi Tang au evidenţiat, la nivelul acestor celule, granule dense intracitoplasmatice şi enolaza neuronal specificã, similare celulelor neuroendocrine (1).
Celulele Merkel au fost descrise pentru prima oarã de histopatologul german Friedrich Sigmund Merkel în anul 1875, la nivelul stratului bazal al epidermului, în strânsã legãturã cu terminaţiile nervoase şi având probabil rol în perceperea stimulilor mecanici (2).
Carcinomul cu celule Merkel se asociazã frecvent cu alte neoplazii: carcinomul scuamocelular, boala Bowen, tumori ale glandelor sudoripare, carcinomul bazocelular (3).

Observaţie clinicã
Prezentãm cazul unui bãrbat de 70 ani, internat (F.O. 27743/1023 din 26.04.2006) pentru o formaţiune tumoralã fesierã dreaptã, nedureroasã, apãrutã de aproximativ cinci luni, care a avut o creştere progresivã în dimensiuni, fapt ce l-a determinat pe bolnav sã se prezinte la medic. Din antecedentele personale patologice reţinem o hepatitã cronicã VHB şi obezitate gradul II.
La examenul fizic local am constatat o tumorã dermicã, policiclicã, voluminoasã (6/5 cm), violacee, durã, nedureroasã, cu tegumentele supraiacente indemne, fãrã adenopatii loco-regionale palpabile.
Din investigaţiile paraclinice reţinem: Hb = 14,5 g/dl, L = 6000/mmc, Plt = 182.000/mmc, ALT = 80 U/L, AST = 83 U/L, în rest fãrã modificãri notabile. Ecografia abdomino-pelvinã a oferit relaţii normale, cu excepţia unei prostate uşor mãrite de volum, neomogenã.
Ecografia de pãrţi moi a identificat, la nivelul cadranului superoextern al fesei drepte, multiple formaţiuni policiclice hipoecogene, confluente, cu dimensiuni diferite, superficiale, intens vascularizate, având semnale arteriale Doppler cu rezistivitate înaltã, situate anterior de planul muscular, pe care îl amprenteazã, fãrã a-l întrerupe. (Fig. 1)
Radiografia de bazin fãrã modificãri notabile. Explorarea radiologicã a toracelui a evidenţiat o scoliozã dextroconcavã, aortã derulatã şi sechele fibroase subclaviculare stângi. (Fig. 2 şi 3)
CT toracic, abdominal şi pelvin identificã la nivelul fesei drepte creşterea în grosime şi densitate a musculaturii, cu uşoarã dezorganizare a dispoziţiei fibrelor, densificarea grãsimii subcutanate adiacente, precum şi o adenopatie inghinalã dreaptã de 1,5 cm diametru. Ficatul prezenta hipertrofia lobului caudat, o structurã omogenã, fãrã procese înlocuitoare de spaţiu. (Fig. 4)

S-a decis intervenţia chirurgicalã (VCO 643/02.05.2006) cu scop diagnostic şi curativ, având bãnuiala unei proliferãri maligne. Se practicã excizia largã a formaţiunii, cu margini de siguranţã de 3 cm şi extirparea adenopatiei inghinale drepte. (Fig. 5)
Examenul anatomopatologic extemporaneu: formaţiune intradermicã, cu diametrul de 4 cm, lobulatã, având histo-patologic aspect de carcinom cu celule mici. Examinarea la parafinã a reconfirmat primul diagnostic: proliferare tumoralã intradermicã, cu numeroase arii hemoragice şi invazie hipo-dermicã, adenopatie reactivã. (Fig. 6)

Studiul imunohistochimic (Cromo+, Synaptophysin +, CK 20 +, LCA -, Vim –) a condus la diagnosticul final de CCM, fãrã invazia limitelor operatorii de profunzime, stadiul II sau p T3 No Mo.
Evoluţia postoperatorie localã şi generalã a fost favorabilã, bolnavul externat a şaptea zi postoperator fiind îndrumat cãtre serviciul de oncologie. Radioterapia adjuvantã, la nivelul regiunilor fesierã dreaptã şi inghinalã dreaptã, s-a realizat cu o dozã de 50 Gy. Nu s-au înregistrat efecte secundare, în afara unui eritem fesier de gradul 1. Nu s-a efectuat polichimioterapie.
La şase luni pacientul a fost reinternat pentru un control postterapeutic, când s-a efectuat o ecografie de pãrţi moi, care a decelat un ganglion fibrozat la nivelul regiunii inghinale drepte, edem periciatriceal (multiple travee hipoecogene de-a lungul cicatricii postoperatorii), iar la extremitatea externã a cicatricii, o plajã hipoecogenã, neomogenã, imprecis delimitatã, de 16/4 mm, fãrã semnal vascular Doppler. (Fig. 7)
Din acest motiv s-a decis examinarea CT abdominopelvinã, care a infirmat bãnuiala ecograficã de recidivã localã: ficat cu structura omogenã, status postoperator la nivelul fesei drepte fãrã semne de recidivã, absenţa adenopatiilor pelvine sau inghinale. De altfel, nici examenul fizic local nu a sugerat prezenţa vreunei mase tumorale periciatriciale. (Fig. 8)
La 15 luni postoperator, bolnavul se prezintã în clinicã pentru astenie fizicã marcatã, scãdere ponderalã şi icter sclerotegumentar. Ecografia abdominalã a decelat o formaţiune hepaticã de 6 - 7 cm diametru, invadantã în hil, probabil o metastazã voluminoasã. Cazul a fost considerat de oncologi deasupra resurselor terapeutice. Pacientul a decedat la 17 luni postoperator (22 luni de la debutul bolii).

Date actuale privind diagnosticul şi tratamentul CCM
Incidenţa bolii e foarte scãzutã şi variazã dupã diferite statistici între 0,2 şi 0,45 la 100.000 locuitori (4). Se constatã o creştere semnificativã a cazurilor nou depistate în ultimii ani (5). Este o boalã a rasei caucaziene, fiind de 20 de ori mai rar întâlnitã la afro-americani (4,5). Ambele sexe sunt afectate în mod egal, însã la femei supravieţuirea e mai lungã (6). Cel mai frecvent, boala survine în decada a şasea – a şaptea de viaţã, apariţia ei la vârste sub 50 de ani fiind corelatã cu prezenţa unui sindrom imunodepresiv (7).
În literaturã sunt descrise peste 600 de cazuri, dintre care mai mult de jumãtate la nivelul capului şi gâtului. CCM apare în zonele expuse razelor solare (faţã, gât), existând o legãturã directã între nivelul de expunere la UVB şi incidenţa bolii (8): periorbitar (46 %), obraji (29 %), pleoapã (18 %), frunte (17 %), buze (9 %), urechi (7 %), nas şi gât (5,4 %), scalp (4 %). Totuşi, CCM este de aproximativ 100 de ori mai rar decât melanomul malign, care recunoaşte aceeaşi topografie (9).
Localizarea la nivelul extremitãţilor se întâlneşte în 35 % din cazuri. Sunt raportate şi tumori dezvoltate în: cavitatea nazalã, mucoasa bucalã, gingii, palatul dur, zona retroauricularã (8).
În literatura româneascã s-au comunicat douã cazuri de CCM, cu o localizare deltoidianã şi în prelungirea axilarã a sânului (10). Probabil cã şi diagnosticarea dificilã face ca afecţiunea sã fie rar raportatã.
Clinic, tumora este fermã, nedureroasã, coloratã roşu – violaceu, cu tegumentele supraiacente intacte sau, mai rar, ulcerate. Existã o tendinţã de creştere rapidã în dimensiuni, fapt ce se coreleazã invers proporţional cu supravieţuirea. De aici reiese necesitatea unui diagnostic cât mai precoce şi a unei intervenţii chirurgicale imediate, de dorit a fi efectuatã atunci când tumora nu depãşeşte doi cm în diametru (11).
Diseminarea limfaticã e obişnuitã, iar identificarea şi biopsierea ganglionului santinelã poate aduce informaţii prognostice. Rata recurenţelor este crescutã, mai ales în cazul localizãrilor de la nivelul membrelor inferioare (12). Tumorile multifocale sunt rar întâlnite (3 %).
Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic. Celulele Merkel se gãsesc în mod normal la nivelul straturilor bazale ale epidermului şi ale epiteliului folicular, în strânsã legãturã cu terminaţiile nervoase, formând cu acestea un complex implicat în sensibilitatea tactilã grosierã (mecanoreceptori de tip I). Funcţia lor nu este precis cunoscutã, dar au probabil rol în regenerarea fibrelor nervoase de tip I, stimularea proliferãrii şi diferenţierii keratinocitelor, eliberarea localã de substanţe cu rol neuromodulator (13). Celulele Merkel au origine embriologicã la nivelul crestelor neurale (14), de unde migreazã, fiind prezente la nivelul tegumentului începând cu luna a opta de gestaţie. Unii autori susţin cã acestea derivã dintr-o celulã stem de la nivelul stratului bazal al epidermului.
Celula de origine a CCM prezintã multe similitudini cu celulele Merkel normale: prezenţa granulelor neuro-endocrine, evidenţierea prin coloraţii imunohistochimice a CK – 20 (citokeratina 20). Existã însã şi deosebiri esenţiale: prezenţa mitozelor atipice şi a neurofilamentelor la nivelul celulelor neoplazice şi mai ales localizarea lor la nivelul dermului, respectând epidermul, papilele dermice şi anexele pielii.
Histopatologic, MCC este format din celule mici, rotunde, asemãnãtoare celulelor întâlnite în sarcomul Ewing, rabdo-miosarcom, neuroblastom, limfoame, tumorile desmoplastice cu celule mici, carcinomul pulmonar cu celule mici, melanomul cu celule mici, condrosarcomul mezenchimal. De aceea, diagnosticul bazat exlusiv pe examinarea microscopicã opticã poate fi eronat, practic imposibil.
Epidermul rãmâne de obicei intact, iar invazia se produce în ţesutul celular subcutanat, vase sanguine şi limfatice.
Sunt descrise trei subtipuri histologice:
- tipul intermediar (cel mai frecvent): celulele sunt dispuse în cuiburi voluminoase, cu zone de necrozã focalã şi infiltrat limfocitar;
- tipul trabecular (25 % din cazuri): corespunde tumorii descrise iniţial de Toker. Celulele sunt organizate în grupuri interconectate trabecular, separate prin benzi de ţesut conjunctiv, realizând o structurã pseudoglandularã;
- tipul cu celule mici: infiltrat tumoral cu celule mici, care prezintã pleomorfism şi mitoze frecvente, dispuse de-a lungul fibrelor de colagen dermice, cu vaste arii de necrozã.
Microscopia electronicã este foarte utilã în diagnostic, având în vedere dificultatea stabilirii exacte a bolii prin examen de microscopie opticã. Ultrastructura tumoralã este asemãnãtoare celulei Merkel normale (15): celulele sunt rotund-ovalare, prezentând numeroase joncţiuni de tip desmozomal cu keratinocitele învecinate. Nucleul este lobulat, având cromatina dispusã în formã de bastonaşe. Citoplasma este clarã, conţine un aparat Golgi bine dezvoltat şi numeroşi ribozomi. Existã multiple filamente intermediare, dispuse paralel în jurul nucleului. Procesele citoplasmatice scurte, care vin în contact cu terminaţiile nervoase adiacente, conţin granule cu diametrul de 80 - 120 nm, fiind locul de depozitare a peptidelor neuroendocrine.
Studiul imunohistochimic confirmã diagnosticul de CCM. Markerii tumorali specifici sunt (16, 17):
- enolaza neuronal-specificã (marker al celulelor APUD – amino precursor uptake decarboxilation);
- citokeratina 8, 18, 19, 20;
- anticorpi anticitokeratinã: CAM 5.2, MNF 116;
- proteina neurofilamentarã (diagnosticul diferenţial al CCM cu “oat cell carcinoma”).
Cu o frecvenţã variabilã pot fi întâlniţi şi alţi markeri: cromogranina, sinaptofuzina, VIP, calcitonina, bombezina, ACTH, metencefalina, gastrina, somatostatina.
Markerii tumorali specifici melanoamelor maligne (S-100) şi limfoamelor (Ag leucocitar) sunt absenţi în CCM (9).
Alte investigaţii imagistice utile pentru diagnosticul CCM includ:
- radiografia toracicã – pentru diagnosticul diferenţial cu neoplasmul pulmonar metastatic (“celule în bob de ovãz”);
- CT toracic şi abdominopelvin – pentru diagnosticul metastazelor;
- scanning cu Octreotid – necesar pentru evidenţierea metastazelor;
- PET cu FDG – pentru stadializare, urmãrire şi diagnosticul metastazelor ganglionare infracentimetrice (18).
Tratamentul chirurgical se bazeazã pe stadializarea Yiengpruksawan. (Tabel 1, Tabel 2)
A. În stadiul I sunt recomandate:
- Excizia localã largã a tumorii primare, cu limite de siguranţã de 2,5 - 3 cm, pentru a preveni riscul recurenţei.
- Disecţia limfoganglionilor locoregionali (21):
· nu se recomandã disecţia ganglionarã de principiu, iar eficienţa biopsiei ganglionului santinelã nu a fost doveditã (22).
· ar fi indicatã în urmãtoarele situaţii:
¨ tumora cu diametrul peste 2 cm;
¨ se constatã mai mult de 10 mitoze/câmp micros-copic;
¨ în cazul CCM cu celule mici.
¨ o evoluţie anamnesticã de peste şase sãptãmâni de la debutul bolii pânã la intervenţia chirurgicalã (22).
- Radioterapia adjuvantã (23):
· doza standard este de 45 - 50 Gy, administratã fracţionat timp de cinci sãptãmâni;
· dozele pot fi crescute la 56 – 65 Gy, dacã limitele exciziei chirurgicale sunt pozitive;
· nu scade substanţial rata recurenţelor locoregionale.
· este indicatã atunci când:
¨ tumora primarã depãşeşte 1,5 cm în diametru;
¨ marginile de siguranţã ale exciziei sunt mai mici de 2 cm;
¨ invazia limfaticã e doveditã histopatologic.
B. În stadiul II arsenalul terapeutic cuprinde:
- Excizia leziunii primare;
- Disecţia limfoganglionilor locoregionali;
- Radioterapie adjuvantã;
- PCT: Doxorubicina, Ciclofosfamidã.
C. Pentru stadiul III sunt indicate radioterapia şi PCT paliative
Nu s-a constatat o creştere a ratei de supravieţuire, indiferent de regimul PCT aplicat (24).
Controlul postterapeutic e recomandat:
- în primele şase luni: lunar;
- în urmãtorii doi ani: la trei luni;
- în continuare: la şase luni.
Factorii de prognostic rezervat sunt reprezentaţi de (25):
- tumora peste 5 cm diametru;
- forma histologicã difuzã;
- prezenţa celulelor mici;
- rata crescutã a mitozelor;
- invazia subcutanatã.
CCM este o afecţiune letalã, cu o ratã de supravieţuire scãzutã. Totuşi, existã unele observaţii în care s-a remarcat o regresie spontanã, mai ales la femei, când s-a înregistrat prezenţa unui infiltrat limfocitar CD8 dens. Recurenţa localã, dupã excizia largã în stadiul I, este de 30 - 40 %. Invazia ganglionarã apare în 50 - 80 % din cazuri, iar metastazele la distanţã în 30 % din observaţii. Metastazele hepatice, osoase, cerebrale, pulmonare apar în general în primele opt luni de la diagnostic şi reprezintã singurul factor predictibil pentru prognostic (26).
Mortalitatea la doi ani este de:
- 75-100 %: la pacienţii cu metastaze la distanţã;
- 4 %: la cei fãrã metastaze la distanţã.

Discuţii
CCM este o afecţiune extrem de rarã, dovadã fiind numãrul mic de cazuri publicate în literatura de specialitate, iar localizarea fesierã e cu totul neobişnuitã. Iniţial, pacientul nostru nu a acordat atenţie formaţiunii, pe care a sesizat-o întâmplãtor la nivelul regiunii fesiere stângi, aceasta fiind nedureroasã, însã creşterea progresivã în dimensiuni a tumorii l-a fãcut, totuşi, sã se adreseze, dupã aproximativ cinci luni, unui serviciu de chirurgie. Aceastã întârziere, de la debutul bolii pânã la prezentarea la medic, pare sã se fi datorat şi aspectului integru al tegumentelor supraiacente, bolnavul gândindu-se mai degradã la un nodul fesier post-injecţional. Cu cât tratamentul chirurgical este efectuat mai târziu faţã de momentul debutului afecţiunii, cu atât prognosticul bolii e mai sever şi supravieţuirea mai redusã.
Nu am recunoscut tipul de tumorã dupã aspectul ei clinic: formaţiune nedureroasã, polilobatã, de culoare violacee, tegumente neulcerate, cu o mãrire relativ rapidã în dimensiuni, apãrutã la un bãrbat de 70 ani. Am intuit cã e vorba despre o neoplazie, ceea ce ne-a determinat sã realizãm o investigaţie cât mai completã. Acest lucru ne-a permis sã fundamentãm diagnosticul şi sã trecem la un gest chirurgical mai amplu.
Rezecţia tumoralã largã, cu margini de siguranţã de 3 cm, a fost efectuatã aşa cum se recomandã în toate cazurile în care bãnuim o tumorã malignã de pãrţi moi. Am realizat evidarea ganglionarã inghinalã dreaptã pe baza rezultatului CT, care releva o adenopatie de 1,5 cm diametru. Clinic, adenopatia nu era sesizabilã, pacientul fiind obez.
Examenul histopatologic la parafinã şi mai ales testele imunohistochimice au permis precizarea diagnosticului. Adenopatia extirpatã s-a dovedit a fi inflamatorie, dar aceasta nu a exclus în totalitate posibilitatea diseminãrii limfatice locoregionale, ceea ce impune un prognostic sever.
CCM este o tumorã radiosensibilã, iar doza folositã (50 Gy) a fost cea corectã, cu efecte adverse minime. Serviciul oncologic teritorial nu a considerat utilã polichimioterapia adjuvantã, ştiind cã rata remisiunii este redusã, iar durata supravieţuirii nu se îmbunãtãţeşte.
Urmãrirea postoperatorie a fost corectã, rezultatele la 6 luni postoperator fiind încurajatoare: absenţa recidivei locale şi a metastazelor la distanţã.
În ciuda tratamentului complex şi corect condus, a dispensarizãrii postoperatorii adecvate, evoluţia bolnavului a fost nefavorabilã, el reinternându-se cu o metastazã hepaticã voluminoasã, invadantã în hilul ficatului şi icter mecanic neoplazic secundar. În prezenţa diseminãrilor secundare, durata supravieţuirii se reduce drastic, iar mortalitatea tinde sã fie de 100% în primul an. Practic, pacientul a decedat la un an şi jumãtate de la intervenţia chirurgicalã şi la aproape doi ani de la debutul bolii.
În concluzie, CCM s-a dovedit a fi o afecţiune pe cât de rarã, pe atât de severã, care a evoluat clinic sub aparenţa unei proliferãri benigne (nedureroasã, cu tegumente supraiacente indemne). Prezenţa metastazelor la distanţã reprezintã un important factor de prognostic nefavorabil, asociindu-se cu o mortalitate ridicatã, în ciuda unei atitudini terapeutice corecte.

Bibliografie
1. Toker, C. – Trabecular carcinoma of the skin. Arch. Dermatol., 1972, 105:107.
2. Merkel, F. – Stzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und bei Menschen. Arkiv. Mikroskopische Anatomie Entwicklungsmechanik. 1875, 11:636.
3. Gomez, L.G., DiMaio, S., Silva, E., Wheeler, B. – Association between neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma and squamous carcinoma of the skin. Am. J. Surg. Pathol., 1983, 7:171.
4. Agelli, M., Clegg, L.X. – Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 2003, 49:832.
5. Hodgson, N.C. – Merkel cell carcinoma: changing incidence trends. J. Surg. Oncol., 2005, 89:1.
6. Takenaka, H., Kishimoto, S., Shibagaki, R., Nagata, M., Yasuno, H. – Merkel cell carcinoma with partial spontaneous regression: an immunohistochemical, ultrastructural and TUNEL labeling study. Am. J. Dermatopathol., 1997, 19:614.
7. Gooptu C., Woollons A., Ross J., Price M., Wojnarowska F., Morris P.J., WALL, S.A., BUKER, C.B. – Merkel cell carcinoma arising after therapeutic immunosuppression. Br. J. Dermatol., 1997, 137:637.
8. Miller, R.W., Rabkin, C.S. – Merkel cell carcinoma and melanoma: etiological similarities and differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 1999, 8:153.
9. Suarez, C., Rodrigo, J.P., Ferlito, A., Devaney, K.O., Rinaldo, A. – Merkel cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncol., 2004, 40:773.
10. Burcoş, T., Popa, E., Ivãşcanu, Angela, Ardeleanu, Carmen, Zodieru, Ileana - Carcinomul cu celule Merkel. Chirurgia (Bucur.), 2001, 96:509.
11. Kokoska, E.R., Collins, B.T., Stapleton, D.R., Wade, T.P. – Early aggressive treatment for Merkel cell carcinoma improves outcome. Am. J. Surg., 1997, 174:688.
12. Mott, R.T., Smoller, B.R., Morgan, M.B. – Merkel cell carcinoma: a clinicopathologic study with prognostic implication. J. Cutan Pathol., 2004, 31:217.
13. Plaza, J.A., Suster, S. – The Toker tumor: spectrum of morphologic features in primary neuroendocrine carcinomas of the skin (Merkel cell carcinoma). Ann. Diagn. Pathol., 2006, 10:376.
14. Hashimoto, K., Lee, M.W., D’Annunzio, D.R., Balle, M.R., Narisawa, Y. – Pagetoid Merkel cell carcinoma: epidermal origin of the tumor. J. Cutan. Pathol., 1998, 25:572.
15. Kuhajda, F.P., Olson, J.L., Mann, R.B. - Merkel cell (small cell) carcinoma of the skin: immunohistochemical and ultrastructural demonstartion of distinctive perinuclear cytokeratin aggregates and a possible association with B cell neoplasms. Histochem. J., 1986, 18:239.
16. Miettinen, M. – Keratin 20: immunohistochemical marker for gastrointestinal, urothelial and Merkel cell carcinomas. Mod. Pathol., 1995, 8:384.
17. Silva, E.G., Mackay, B., Goepfert, H., BURGESS, M.A., FIELDS, R.S. – Endocrine carcinoma of the skin (Merkel cell carcinoma). Pathol. Annu., 1984, 2:1.
18. Yao, M., Smith, R.B., Hoffman, H.T., FUMK, G.F., GRAHAM, M.M., BUATTI, J.M. – Merkel cell carcinoma: two case reports focusing on the role of fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in staging and surveillance. Am. J. Clin. Oncol., 2005, 28:205.
19. Yiengpruksavan, A., Coit, D.G., Thaler, H.T., urmacher, C., KMAPPER, W.K. – Merkel cell carcinoma. Prognosis and management. Arch. Surg., 1991, 126:1514.
20. Haag, M.L., Glass, L.F., Fenske, N.A. – Merkel cell carcinoma. Diagnosis and treatment. Dermatol. Surg., 1995, 21:669.
21. Messina, J.L. Reintgen, D.S., Cruse, C.W. – Selective lymphadenectomy in patients with Merkel cell (cutaneous neuroendocrine) carcinoma. Ann. Surg. Oncol., 1997, 4:389.
22. Schmalbach, C.E., Lowe, L., Teknos, T.N., JOHNSON, T.M., BRADFORD, C.R. – Reliability of sentinel lymph node biopsy for regional staging of head and neck Merkel cell carcinoma. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2005, 131:610.
23. Decker, R.H., Wilson, L.D. – Role of radiotherapy in the management of Merkel cell carcinoma of the skin. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2006, 4:713.
24. Voog, E., Biron, P., Martin, J.P., Blay, J.Y. – Chemotherapy for patients with locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer, 1999, 85:2589.
25. Pitale, M., Sessions, R.B., Husain, S. – An analysis of prognostic factors in cutaneous neuroendocrine carcinoma. Laryngoscope., 1992, 102:244.
26. Skelton, H.G., Smith, K.J., Hitchcock, C.L., McCarthy, W.F., Lupton, G.P., Graham, J.H. – Merkel cell carcinoma: analysis of clinical, histologic and immunohistologic features of 132 cases with relation to survival. J. Am. Acad. Dermatol., 1997, 37:734.

• Timeviewed: 10703 times