Cancerul de colon: valoarea prognosticã pe termen lung al lavajului peritoneal pozitiv

Introducere
Dintre factorii de prognostic cel mai frecvent folositi din cancerul de colon se acceptã profunzimea penetrãrii tumorale în peretele colic si invazia limfaticã. Mecanismul comun al metastazãrii cancerului de colon este calea limfaticã cãtre ganglionii regionali si calea sangvinã spre ficat prin vena portã. Recidiva localã poate fi datã de o excizie localã incompletã (microscopic) sau de permeatia limfaticã nerezecatã (1). Recidiva dupã rezectia curativã a unui cancer de colon, sugereazã prezenta diseminãrii celulelor tumorale în momentul rezectiei. Detectarea celulelor maligne libere din peritoneu prin spãlãturã peritonealã intraoperatorie poate fi asociatã cu un prognostic nefavorabil în cancerul gastric, pancreatic, genital (2, 4). Prevalenta si valoarea predictivã a celulelor maligne libere în lichidul peritoneal la pacientii cu cancer de colon nu este cunoscutã. Scopul acestui studiu efectuat în douã servicii de chirurgie, a fost sã se detecteze celulele maligne libere din cavitatea peritonealã în timpul laparotomiei, prin studiul citologic la pacientii cu cancer de colon rezecabil si sã încerce determinarea semnificatiei prognostice a rezultatelor obtinute.

Material si Metodã
S-a analizat lichidul peritoneal la un numãr de 88 de pacienti cu cancer de colon rezecabil în douã servicii de chirurgie în intervalul 1996 - 1999. Nu au beneficiat de aceastã metodã de studiu pacientii cu ascitã, cancerele obstructive cu carcinomatozã peritonealã, peritonitã si nici cei cu cancere de rect operati. Studiul s-a efectuat pe 88 de bolnavi cu vârstã medie de 68 de ani. Cancerul a fost localizat pe colonul stâng în 65 de cazuri si pe colonul drept în 23 de cazuri. La 9 bolnavi s-au decelat metastaze hepatice în cursul interventiei efectuate. Topografia tumoralã si tipurile de interventii efectuate sunt prezentate în tabelul 1.

Tabel I. Localizarea tumoralã si tipul de rezectie efectuat la 88 de pacienti cu cancer de colon rezecat
Localizarea tumorii	Numãr pacienti	Tipul de rezectie	Numãr procedee
Cec	11	Hemicolectomie dreaptã	11
Colon ascendent si flexura hepaticã	9	Hemicolectomie dreaptã	9
Colon transvers în 1/3 dreaptã	3	Hemicolectomie dreaptã	1
		Rezectie segmentarã	2
Flexura splenicã si colon descendent	5	Hemicolectomie stângã	5
Jonctiunea rectosigmoidianã	18	Rezectie colo - rectalã	18
Sigmã	42	Sigmoidectomie	30
		Hemicolectomie stângã	12

În perioada postoperatorie intraspitaliceascã au decedat 3 pacienti, unul prin dehiscentã anastomoticã, un alt pacient prin sindrom ARDS, fãrã evidentierea unei sepse peritoneale, si al treilea la 45 de zile postoperatorii prin infarct miocardic septal posterior. 19 pacienti au beneficiat de chimioterapie postperatorie dupã schema standard (4) în concordantã cu stadiile Dukes: 10 pacienti din stadiul Dukes C, 9 pacienti din Dukes D. Prezenta celulelor maligne libere în peritoneu, nu a influentat decizia noastrã terapeuticã operatorie. Dupã externare acesti pacienti au fost urmãriti prin colaborare interdisciplinarã, si a constat în Rx. toracic, ecografie hepaticã, examinare clinicã, la intervale de 6 luni. În situatiile unde s-a suspectat o recidivã, baremul de investigatii a fost lãrgit.
Metodã. Studiul citologic
Incizia peretelui abdominal a fost însotitã de o hemostazã riguroasã înaintea deschiderii peritoneului, pentru a evita însãmântarea hematicã a peritoneului. Dupã deschiderea peritoneului s-a colectat lichidul peritoneal existent în seringã de 10 ml. În lipsa unei cantitãti adecvate de lichid peritoneal, s-au instilat 50 ml de ser fiziologic în Douglas si spatiile latero-colice. Lichidul peritoneal a fost imediat supus examinãrii citologice si centrifugat la 1500 rot./ 10', iar celularitatea s-a studiat prin coloratia May - Grünwald - Giemsa si Harris - Shorr. Malignitatea a fost definitã conform criteriului Papanicolau (nucleoli giganti, hipertrofia disproportionalã a nucleului, anormalitate cromaticã). Spãlãtura peritonealã a fost consideratã pozitivã numai atunci când s-au decelat fãrã dubii celule maligne. Fiecare piesã extirpatã a fost examinatã histoipatologic. În aceeasi perioadã s-a efectuat spãlãtura peritonealã la 21 de bolnavi cu carcinomatozã peritonealã, cu o celularitate pozitivã de 86%.
Procedeul operator
Rezectia colicã a respectat principiul chirurgiei oncologice, cu ligatura vascularã primarã si înaltã, cu rezectia colicã si limfadenectomia tesutului limfatic, cu invazie potentialã. Tumorile situate în 2/3 dreaptã a colonului transvers s-au considerat tumori de colon drept, iar cele situate în 1/3 stângã a colonului transvers au fost încadrate în tumorile de colon stâng. Analiza statisticã s-a efectuat prin folosirea softului S.P.S.S. - Windows. Datele au fost controlate prin testul Fisher. Rata de supravietuire a fost estimatã prin tehnica Kaplan - Meier. A fost folosit indicele Cox pentru a evalua impactul diferitilor factori asupra supravietuirii. Semnificatia statisticã a fost definitã prin p<0,05.

Rezultate Toate tumorile au fost adenocarcinoame confirmate histopatologic. Au fost decelate celule maligne la 25 din 88 (28%) de pacienti. Lavajul peritoneal a fost pozitiv în 0% la 11 Dukes A, la 10 din 31 (32%) Dukes B, la 11 din 37 (30%) Dukes C si la 4 din 9 (4%) cu metastaze hepatice. Aceastã diferentã a fost semnificativã statistic (p=0,1239). Între grupele cu spãlãturã peritonealã pozitivã si negativã, care au necesitat terapie adjuvantã, nu s-a observat diferentã în vârstã, sex, caractere majore tumorale si numãr de pacienti (Tabel 2). Incidenta pozitivitãtii a fost de 24 / 75 (32%) la pacientii cu invazia tumoralã a seroasei. Lavajul peritoneal a fost pozitiv doar la 1 (8%) pacienti din 14 restanti fãrã invazia seroasei (p = 0,0989). Este de mentionat cã la acest pacient a fost prezentã invazia limfaticã. Trei pacienti au decedat în perioada postoperatorie precoce si alti 32 au decedat prin recidivã tardivã. Recidiva a fost decelatã la 12 din 23 (52%) din pacientii cu lavaj peritoneal pozitiv si în 21 din 62 (33%) de pacienti cu spãlãtura peritonealã negativã (p=0,1401). Factorii predictivi ai supravietuirii sunt redati în tabelul 3. Nu s-au observat diferente semnificative în supravietuire în raport cu rezultatele lavajului peritoneal (fig. 1). Rata medie de supravietuire la pacientii cu lavaj peritoneal pozitiv si negativ a fost de 48% si respectiv 68% (p=0,09). În analiza multivariatã, metastazele hepatice, invazia ganglionarã si infiltratia perineuralã au fost factori de prognostic independenti pentru supravietuirea globalã. Rata de supravietuire la 5 ani la pacientii cu lavaj peritoneal pozitiv si negativ, în raport cu stadiul Dukes a prezentat urmãtoarele valori: 80 %, respectiv 86 % în Dukes B (fig. 2), 30 %, respectiv 52 % în Dukes C (fig. 3) si 0 %, respectiv 17 % în stadiul D (fig. 4). Din punct de vedere statistic, nu au fost înregistrate diferente semnificative (p=0,6919, 0,3055 si 0,627). Discutii Studiul citologic din solutia de lavaj este o modalitate foarte bunã pentru decelarea celulelor maligne libere. Într-un studiu efectuat pe 928 de probe din lichidul de lavaj peritoneal nu s-a înregistrat nici un rezultat fals negativ (5). Prezenta inflamatiei peritoneale poate îngreuna distinctia dintre celulele maligne si cele mezoteliale reactive (6). În astfel de cazuri existã mai multe procedee pentru înlesnirea diferentierii dintre celulele benigne reactive si cele maligne (6). În studiul nostru nu au fost inclusi pacientii cu suspiciune de inflamatie peritonealã, pentru a evita rezultatele fals pozitive. Prezenta celulelor maligne în solutia de lavaj peritoneal variazã între 3 - 35 % la pacientii cu cancer de colon (7). În unele publicatii aceste procente publicate se referã la pacientii cu cancer de colon de diferite stadii, incluzând si cancere nerezecabile sau cu invazie peritonealã. De altfel nu s-a gãsit o corelatie între prezenta celulelor tumorale libere din cavitatea peritonealã si stadiul evolutiv al cancerului de colon (7, 8). Celularitatea lichidului peritoneal este pozitivã în procente mai mari la pacientii cu metastaze hepatice si peritoneale sau cu invazia seroasei.

Tabel 2. Diferente între grupul de pacienti cu lavaj peritoneal pozitiv si negativ, privind caracterele tumorale majore Factori Nr. citologie pozitivã Nr. pacienti Procent p Vârstã Pozitiv 675 (12,5%) Negativ 669 (13,5%) 0,8585 Sex Masculin 7/48 18 Feminin 18/50 36 0,0954 Localizarea tumorii Colon drept 8/26 31 Colon stâng 17/62 27 0,7983 Diferentierea tumorii Bine diferentiat 23/83 28 Slab diferentiat 2/5 40 0,6199 Adenocarcinom mucoid Da 5/17 20 Nu 20/71 28 >0,999 Invazia seroasei Da 24/75 32 Nu 1/13 8 0,0989 Invazia limfaticã Da 14/43 33 Nu 11/45 24 0,4808 Metastaze hepatice Da 4/9 44 Nu 21/79 27 0,2665 Invazia vascularã Da 4/7 57 Nu 21/81 26 0,0971 Diseminare peritonealã Da 1/1 100 Nu 24/87 28 0,2841 Diseminare limfaticã Da 3/8 38 Nu 22/80 26 0,6829 Chimioterapia postoperatorie Da 7/19 37 Nu 18/69 26 0,3956

În studiul nostru un pacient fãrã invazia seroasei dar cu citologie pozitivã peritonealã a prezentat adenopatie malignã. Procentul de pozitivitate al lavajului peritoneal repetat creste în cursul interventiei datoritã diseminãrii celulelor maligne prin manipulãrile mecanice ale tumorii (9, 10). Celulele maligne libere se pot desprinde de pe seroasã, din lumenul colic (11) sau prin limfã (10). Hansen si Colob (12) au decelat celule tumorale în probele de sânge din câmpul operator la 43 % din pacientii operati pentru afectiuni maligne gastrointestinale. În studiul nostru recoltarea lichidului citologic s-a efectuat înaintea manipulãrii tumorii sau deschiderii colonului. Unele studii aratã cã de la nivelul seroasei tumorale se pot descuama spontan celule maligne, determinând diseminãri peritoneale secunde spontane. Diseminarea celulelor produsã în timpul manipulãrilor chirurgicale, poate explica unele recidive observate la nivelul anastomozei, peretelui abdominal, sau la nivelul orificiului trocarului laparoscopic (13) dupã rezectia cancerelor de colon.Citologia peritonealã malignã influenteazã prognosticul pacientilor cu cancer gastric (1), pancreatic (3, 14, 15). În studiul nostru prezenta celulelor maligne libere din peritoneul pacientilor cu cancer de colon rezecabil nu pare a avea un impact evident asupra evolutiei, cu exceptia subgrupei Dukes C. Aceastã observatie poate sã aibã o valoare practicã realã discutabilã datoritã numãrului redus de pacienti studiati. Unele studii efectuate pe serii mari de pacineti în Dukes B aratã cã poate deveni un factor prognostic pentru decizia terapiei adjuvante.

Tabel 3. Factorii predictivi ale supravietuirii Factori Valoarea p Sex 0,5120 Diferentierea 0,9684 Localizare 0,0990 Adenocarcinom mucipar 0,3364 Invazia ganglionarã 0,0001 Invazia seroasei 0,0987 Metastaza hepaticã 0,001 Invazia perineuralã 0,0037 Citologie pozitivã 0,0942 Invazia limfaticã 0,0274 Stadiul Dukes 0,001 Invazia vascularã 0,0020 Chimioterapia postoperatorie 0,3527

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Bibliografie
1. Michelassi, F., Vanmucci, L., Ayala, J., Chappel, R., Goldberg, R., Blocks, E. - Local recurrence after curative resection of colorectal adenocarcinoma. Surgery, 1990, 108:787.
2. Jaehne, Z., Meyer, H.J., Doudah, B., Maschek, H., Pichlmayr, R. - Peritoneal lavage in gastric carcinoma. Dig. Surg., 1989, 6:26.
3. Warshaw, A. - Implications of peritoneal cytology for staging of pancreatic cancer. Am. J. Surg., 1991, 161:26.
4. Moertel, C.s., Fleming, T.r., Mac Donald, J.S., Haller, D.J., Laurie, D.A., Goodman, P.J. et al - Levamisale and fluoro-uracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N. Engl. J. Med., 1990, 322:352.
5. Benezra, J., Stastny, J.F., Harris, A.C., Bork, L., Frable, W.J. - Comparison of the clinic microscopy laboratory with the cytology laboratory in the detection of malignant cells in the body fluids. Am. J. Clin. Pathol., 1994, 102:439.
6. Krivinmko, H., Pontén, J., Blöndal, T. - The diagnosis of cancer from body fluid. Acta Pathol. Microbiol., 1976, 84: 455.
7. Martin, J.K., Goellner, J.R. - Abdominal fluid cytology in patients with gastrointestinal malignant lesions. Mayo Clin. Proc., 1986, 61:467.
8. Urdaneta, L.F., Hoyne, R.F., Loh, P.M., Fidler, S.R., McGrady, D. - A search for malignant cells in peritoneal fluid from patients with colorectal adenocarcinoma. Am. Surg., 1984, 49:76.
9. Wong, L.S., Morris, A.G., Fraser, J.A. - The exfoliation of free malignant cells in the peritoneal cavity during resection of colorectal cancer. Surg. Oncol., 1996, 5:115.
10. Leather, A.J., Konczan, G., Savase, F., Huwyinc, Y., Boulos, P.P. et al. - Detection of free malignant cells in the peritoneal cavity before and after resection of colorectal cancer. Dis. Colon Rectum, 1994, 37:814.
11. Umpleby, H.C., Fermor, B., Symes, M., Williamson, R.C.N. - Viability of exfoliated colorectal carcinoma cells. Br. J. Surg., 1984, 71: 659.
12. Hansen, R., Wolff, N., Kmuechel, R., Ruschoff, J., Hofstaeder, F., Taegek, K. - Tumors cells in blood sbed from the surgical field. Arch. Surg., 1995, 130:387.
13. Fucso, M., Pauzzi, M. - Abdominal wall recurrence after laparoscopic assisted colectomy for adenocarcinoma of the colon: report of a case. Curr Surg., 1994, 51:527.
14. Leis, Kimi, J., Kim, K., Howard, I.M. - Pancreatic cancer cytologic study of peritoneal washings. Arch. Surg., 1994, 129:639.
15. Sugakbaker, P.H. - Mecanism of relupse for colorectal cancer: implications for intraperitoneal chemotherapy. J. Surg. Oncol., 1991, 2:S36.