Ablatia cu radiofrecventã a tumorilor hepatice: tehnicã si rezultate preliminare

  1. Home
  2. Articles

Ablatia cu radiofrecventã a tumorilor hepatice: tehnicã si rezultate preliminare

F. Graur, L. Vlad, Luminita Furcea, D. Miclãus, G. Osian
Articole originale, no. 2, 2006
* Clinica Chirurgie III, Cluj-Napoca
* Clinica Chirurgie III, Cluj-Napoca


Introducere
Rezectia hepaticã rãmâne încã standardul de aur în tratamentul tumorilor hepatice primare sau secundare. Totusi o serie de situatii limiteazã aplicarea acestei metode într-un numãr considerabil de cazuri (pânã la 80%)(1,2), fapt care pãnâ nu demult impunea abstentia chirurgicalã si tratamente chimioterapice sistemice. Relativ recent s-au dezvoltat o serie de tehnici terapeutice in situ si regionale. Tehnicile in situ utilizeazã o serie de agenti pentru a distruge tumora, lãsând tesutul necrozat pe loc. Astfel se utilizeazã agenti: chimici (alcool sau acid acetic), termici - cãldura (radiofrecventa, microunde, laser) sau temperaturile negative (crioterapie), precum si combinatii de chimioterapice cu diversi agenti (chemoembolizarea - asocierea chimioterapicului cu ischemia localã sau terapia fotodinamicã - asocierea chimioterapicului activat local de radiatii ultraviolete).
Ablatia prin radiofrecventã utilizeazã curenti de înaltã frecventã care se transformã în cãldurã în tesuturi, distructia fiind astfel nespecificã. Pentru a produce necroza tumoralã completã trebuie atinsã o temperaturã de peste 60ºC în întreaga leziune pentru cel putin 30 secunde (1). Pânã la 50ºC se produce denaturarea proteinelor, între 50 si 100ºC se produce coagularea proteinelor, iar peste 100ºC se produce carbonizarea acestora.(1)
Existã 2 tipuri de sisteme de ablatie cu radiofrecventã: cu electrozi retractabili multipli (3-10), unele cu termocuplu la vârf pentru monitorizarea temperaturii, care se deschid în formã de umbrelã (produc leziuni elipsoidale sau sferice de aproximativ 3 cm diametru) sau cu 1 sau 3 electrozi rigizi cu rãcire internã (produc leziuni de 1-4 cm diametru) (fig. 1). Datoritã deshidratãrii tesuturilor din vecinãtatea electrodului scade conductivitatea termicã si electricã si astfel este limitat volumul termonecrozei, existând astfel riscul necrozei tumorale incomplete. De aceea electrozii de ablatie cu radiofrecventã au un sistem automat de rãcire cu ser fiziologic.
Indicatiile acestei tehnici sunt tumori hepatice mici (< 5 cm), în numãr mai mic de 5 tumori, volum tumoral sub 40% din volumul hepatic total si clasa Child A sau B, iar contraindicatiile sunt reprezentate de prezenta metastazelor extrahepatice nerezecabile, numãr mare de metastaze hepatice, cirozã clasa Child C (cu hiperbilirubinemie, hipo-albuminemie, ascitã rezistentã la tratament, encefalopatie severã), infectie activã sau insuficientã renalã. (1)
Leziunea idealã pentru tratamentul prin radiofrecventã are diametru sub 3 cm si este situatã la distantã de capsula hepaticã, pediculi portali sau vene hepatice.
RMN, CT sau ecografia hepaticã noteazã numãrul, localizarea si mãrimea leziunilor maligne, faciliteazã insertia electrodului si monitorizeazã efectele terapiei în timp real.

Figura 1
Figura 2a
Figura 2b

Prin laparotomie se poate face evaluarea întregii cavitãti peritoneale si a ganglionilor limfatici periportali.
În functie de situatia intraoperatorie se poate recurge la una sau mai multe tipuri de ablatie combinându-se ablatia prin radiofrecventã cu rezectia tumoralã, crioablatia, etc.
Progresia ablatiei cu radiofrecventã este monitorizatã ecografic în timp real, evidentiindu-se formarea de microbule si cresterea ecogenitãtii (fig. 2 a, b). Cu ajutorul ecografiei se poate controla extensia termonecrozei si efectua completarea acesteia prin multiple insertii ale electrodului, astfel putându-se distruge tumori de peste 3 cm diametru.
Înafarã de zona tumoralã se distruge si o margine de sigurantã de 1 cm perilezional.
Diametrul maxim al necrozei la o aplicare este de 4 cm, de aceea sunt necesare multiple aplicãri în tumorile de peste 3-4 cm. În cazul tumorilor mai mari care necesitã multiple insertii ale electrodului se începe cu portiunea cea mai distalã a tumorii astfel încât tesutul devenit hiperecogen sã nu împiedice controlul coagulãrii.
În unele cazuri cu hepatocarcinom pe ficat cirotic se poate utiliza initial coagularea tumorii si a unei margini de sigurantã cu curenti de radiofrecventã, acest fapt având rol de ablastie (margine de sigurantã tumoralã) cât si de hemostazã si bilistazã, iar ulterior efectuându-se rezectia tumoralã, fiind cunoscute complicatiile care pot apare dupã rezectiile hepatice, în special pe ficat cirotic. (3)
Complicatiile majore (1%) ale RFA sunt hemoragia, diseminarea tumoralã pe traiect, leziunea termicã diafragmaticã, iar dintre complicatiile minore se citeazã hemoragia autolimitatã.
Complicatiile apar într-un procent de 8.9% într-o metaanalizã efectuatã de Mulier si colab. pe loturi tratate prin ablatie cu radiofrecventã pe cãi variate (percutan, laparos-copic, clasic, clasic combinat): hemoragie intraabdominalã (1.6%), infectie intraabdominalã (1.1%), leziuni ale tractului biliar (1.0%), insuficientã hepaticã (0.8%) complicatii pulmonare (0.8%), leziuni cutanate la locul electrodului negativ (0.6%), leziuni vasculare hepatice (0.6%), leziuni viscerale (0.5%), complicatii cardiace (0.4%), mioglobinemie sau mioglobinurie (0.2%), insuficientã renalã (0.1%) însãmântare tumoralã (0.2%), coagulopatie (0.2%), complicatii hormonale (0.1%).
Recurenta dupã ablatia leziunilor mari (peste 3 cm) apare în aproximativ 35% din cazuri. (4,5)
În cazul abordului percutanat poate apare durere intensã care necesitã sedare sau chiar anestezie generalã. Riscul hemoragiei este relativ redus datoritã coagulãrii vaselor mici din apropierea electrodului.
Se descrie inclusiv un sindrom postRFA care cuprinde simptome asemãnãtoare gripei manifestate prin febrã, durere tardivã, stare de rãu, frisoane, greatã, apãrute la 3 zile post-terapeutic ce poate dura pânã la 5 zile. Alãturi de simptomato-logia descrisã se mentioneazã cresterea temporarã a transaminazelor. Aproximativ o treime din pacienti dezvoltã acest sindrom în corelatie cu volumul de tesut distrus. Simptomatologia dispare sub tratament conservativ. Factorii predictivi pentru aparitia acestui sindrom sunt: volum tumoral > 50 cm3 (4.5 cm diametru); volumul tesutului distrus > 150 cm3 (6.5 cm diametru); diferenta între volumul tesutului distrus si volumul tesutului tumoral > 125 cm3; nivele postterapeutice ale ASAT > 350 UI/l. O ecografie abdominalã este
uneori necesarã pentru excluderea transformãrii tumorilor necrozate în abcese intrahepatice sau a aparitiei unor abcese perihepatice postoperatorii.(6)
Leziunile situate în apropierea vaselor mari intrahepatice sunt tratate prin ablatie cu radiofrecventã asociindu-se manevra Pringle (ocluzia fluxului hepatopet) sau excluzia vascularã totalã pentru a scãdea furtul termic produs de fluxul sanguin care astfel reduce leziunea termicã. Totusi utilizarea manevrei Pringle poate duce la leziuni ale cãilor biliare intrahepatice cu fistulã biliarã consecutivã. (7)
La sfârsitul sedintei de ablatie cu radiofrecventã electrodul se extrage în timp ce coaguleazã pentru a face hemostazã pe traiect si pentru a distruge eventualele însãmântãri neoplazice. Abordul chirurgical clasic sau laparoscopic permite efectuarea ecografiei intraoperatorii care poate evidentia leziunile oculte intrahepatice precum si izolarea leziunilor hepatice corticalizate de organele învecinate. De asemenea acest abord poate fi asociat cu rezectia sau criocoagularea.(8, 9, 10, 11)
Abordul percutan se recomandã pacientilor la care anestezia generalã nu este indicatã, la cei cu leziuni recurente sau progresive, precum si în cazul celor cu leziuni mici, situate intraparenchimatos, la distantã de organele învecinate. Pentru reducerea efectului de furt termic de cãtre vasele sanguine mari se poate practica ocluzia percutanã cu balonas a unei vene hepatice. (12, 13, 14)
Ablatia cu radiofrecventã este aplicabilã indiferent de terapia aplicatã anterior si de asemenea poate fi repetatã la nevoie. (15)
Recent unii chirurgi utilizeazã aceastã metodã si în terapia tumorilor rezecabile utilizând-o fie pentru sectiunea hepaticã, fie pentru termonecroza tumorii si hemostaza transei. (16)

Material si metodã
Ablatia prin radiofrecventã s-a practicat la un grup de 14 pacienti cu tumori hepatice primare sau secundare. Diagnosticul initial s-a efectuat ecografic, ulterior confirmându-se si prin examinare CT în unele cazuri, iar în cazurile cu tumori situate intraparenchimatos s-a practicat si punctie biopsie percutanã.
În toate cazurile s-a efectuat anestezie generalã cu intubatie orotrahealã, pacientul fiind asezat în decubit dorsal, iar incizia a fost bisubcostalã sau tip Mercedes.
Dupã explorarea generalã s-a practicat exlorarea localã, inclusiv ecografie intraoperatorie pentru localizarea tumorilor intraparenchimatoase neevidentiate preoperator.
S-a utilizat un generator de radiofrecventã produs de firma Berchtold® cu un electrod de radiofrecventã în formã de ac, cu rãcire cu ser fiziologic injectat printr-un sistem automat de injectare.
Introducerea electrodului de ablatie cu radiofrecventã s-a efectuat sub control ecografic, electrodul fiind introdus cât mai distal fatã de sonda ecograficã pentru ca termonecroza sã nu altereze imaginea ecograficã la ablatiile ulterioare în cazul tumorilor mari.
Distrugerea completã a tumorii a fost evaluatã ecografic, evidentiindu-se atât o arie hiperecogenã care acoperã si depãseste aria initialã a tumorii, precum si absenta semnalului vascular intratumoral (prezent preoperator).
În unele cazuri a fost necesarã protejarea organelor învecinate cu comprese pentru a nu fi afectate termic.
În unele cazuri în care unele din tumori erau rezecabile s-a practicat si rezectia tumoralã dupã radionecroza acesteia, aceastã atitudine având avantajul unei hemostaze si bilistaze perfecte, precum si o margine de sigurantã tumoralã coagulatã.
Intraoperator au fost urmãrite timpul de ablatie cu radiofrecventã, numãrul de aplicãri, numãrul si diametrul formatiunilor tumorale tratate, energia aplicatã.
Postoperator au fost urmãrite transaminazele (ASAT si ALAT), gama glutamiltranspeptidaza, fosfataza alcalinã, numãrul de zile de internare, complicatiile postoperatorii si mortalitatea perioperatorie.
Evaluarea la distantã s-a realizat prin ecografie abdominalã cu monitorizarea semnalului vascular în zonele tratate.

Rezultate
Lotul de 14 pacienti cu tumori hepatice primare sau secundare este compus din 8 femei si 6 bãrbati cu vârsta maximã 70 ani, minimã 40 ani, medie 57.4 ani. Date generale despre lotul de pacienti ales sunt prezentate în tabelul 1.
Un numãr de 5 pacienti au fost diagnosticati cu metastaze hepatice secundare carcinomului colorectal, alti 5 cu carcinom hepatocelular, douã paciente cu metastaze hepatice secundare cancerului mamar, o pacientã cu metastaze hepatice secundare cancerului de corp uterin si un caz cu punct de plecare necunoscut. Repartitia cazurilor în functie de patologie este ilustratã în fig. 3 si 4.

Figura 3
Figura 4
Figura 5
Figura 6

Un numãr de 7 (50%) pacienti au avut o singurã formatiune tumoralã, câte 2 pacienti au avut 2 respectiv 3 formatiuni, iar 3 pacienti au avut 4, 5 respectiv 6 formatiuni tratate (fig. 5). Energia setatã la generatorul de radiofrecventã a fost în majoritatea cazurilor 50-55 w. Rezectia s-a asociat în 5 cazuri (35,7%).
Numãrul de aplicãri este corelat cu diametrul tumoral total arãtând cã cu cât este mai mare tumora cu atât sunt necesare mai multe aplicãri ale electrodului (fig. 6). De asemenea timpul total de tratament se coreleazã cu diametrul tumoral total, demonstrând cã un volum tumoral mai mare necesitã o perioadã mai mare de tratament cu radiofrecventã (fig
. 7). Diferenta transaminazelor la 24 ore fatã de preoperator (dASAT, dALAT) în functie de numãr de formatiuni (fig. 8) aratã cã la un numãr mai mare de formatiuni tumorale tratate, diferenta transaminazelor are o variatie mai mare. De asemenea dASAT si dALAT raportate la diametrul tumoral total se observã o crestere liniarã a dALAT si dASAT cu diametrul total al tumorii (fig. 9). Raportat la durata aplicãrii se evidentiazã cã la o aplicare mai îndelungatã a electrodului, dASAT creste mai mult decât dALAT (Fig. 10).

Figura 7
Figura 8
Figura 9
Figura 10

Variatia ALAT la 5 cazuri preoperator si în primele 7 zile postoperator aratã o crestere a ALAT cu revenire la normal la 7 zile postoperator. (fig. 11) (revenirea la normal într-un caz la 12 ore si apoi cresterea la nivele ridicate a ALAT a fost interpretatã ca eroare de laborator). Variatia gamma GT este nerelevantã (fig. 12).
Nu se constatã semnificatie statisticã între diametrul tumoral total si diferenta dALAT sau dASAT pre si post-operator (Tabelul 2, tabelul 3), unii autori considerând cã cresterea postoperatorie a transaminazelor s-ar datora volumului de parenchim normal hepatic peritumoral necrozat si nu necrozei tesutului tumoral propriu-zis. În schimb se evidentiazã corelatie semnificativã statistic între numãrul de formatiuni si diferenta ALAT pre si postoperator (Tabelul 4).
Corelatia între intervalul dintre rezectia tumorii primare si ablatia prin radiofrecventã si supravietuire demonstreazã faptul cã aparitia mai tardivã a metastazelor este corelatã cu o supravietuire mai îndelungatã (fig. 13).
Numãrul de zile de internare a fost maxim de 35 de zile si minim de 8 zile, cu o medie de 13.6 zile.
Supravietuirea medie globalã a fost 507.42+/-262.48 (minim:102-maxim:824
), iar supravietuirea la 1 an (S1) = 64.28% (9 cazuri) si la 2 ani (S2) = 28.57% (4 cazuri).

Figura 11
Figura 12
Figura 13
Figura 14

Supravietuirea pe grupe de diagnostic este ilustratã în figura 14, iar curba de supravietuire cumulativã este ilustratã în fig. 15.
În functie de diagnostic se identificã 4 grupuri:
Carcinom hepatocelular
Un numãr de 5 cazuri (1 - sex feminin, 4 - sex masculin) au fost diagnosticate cu carcinom hepatocelular. În toate cazurile s-a evidentiat o singurã tumorã cu diametru mediu de 4.8±1.92 cm. Timpul mediu de tratament RFA a fost de 18.4±8.32 min si s-a practicat o singurã rezectie. Numãrul de aplicãri a fost de 5.2±2.38. Diferenta medie a ASAT pre-postoperator a fost 108.2±61.68 u/l. Diferenta medie a ALAT pre-postoperator a fost 41.8±28.26 u/l. Supravie-tuirea medie a fost 685.5±208.41 (320-824) zile. Supravie-tuirea la 1 an a fost de 80% (4 cazuri) si la 2 ani de 60% (3 cazuri) - comparabil cu datele din literaturã care mentioneazã o supravietuire la 1 an de 79,4% (8) în cazul tratamentului carcinomului hepatocelular. Curba de supravietuire cumulativã este prezentatã în fig. 16.
Metastaze hepatice dupã cancer colorectal
Un al doilea grup de 5 cazuri (3 - sex feminin, 2 - sex masculin) a fost diagnosticat cu metastaze hepatice secundare cancerului colorectal, cu un numãr de 11 formatiuni tumorale în total - medie 2.2 (1-5), diametru mediu de 7±3.8 cm. Timpul mediu de tratament RFA a fost de 16.6±12.48 min si s-a practicat rezectie în 3 cazuri. Numãrul de aplicãri a fost de 7.6±5.89. Diferenta medie a ASAT pre-postoperator a fost 293.4±192.27 u/l. Diferenta medie a ALAT pre-postoperator a fost 192.2±138.58 u/l. Supravietuirea medie a fost 425±275.75 (102-793) zile (= 14 luni - datele din literaturã mentioneazã o supravietuire medie de 22 -37 luni în cazul tratamentului metastazelor hepatice dupã cancerul colorectal. (2, 14) Supravietuirea la 1 an a fost de 60% (3 cazuri) si la 2 ani de 20% (1 caz). Curba de supravietuire cumulativã este prezentatã în fig. 17.

Figura 15
Figura 16
Figura 17

Metastaze hepatice dupã cancer mamar
Al treilea grup este constituit din 2 cazuri de metastaze hepatice dupã cancer mamar. Supravietuirea medie înregistratã a fost 494±252.43 (316-673) zile (supravietuirea medie - 63 luni, supravietuirea la 2 ani - 86% si la 5 ani 61%).(17)
Altele
Un ultim grup heterogen este constituit din 2 cazuri: 1 caz cu metastaze hepatice dupã cancer de col uterin - supravietuire 110 zile si 1 caz metastaze hepatice cu etiologie neprecizatã - supravietuire 452 zile.
În momentul efectuãrii studiului erau în viatã 4 pacienti:
· A.P., 65 ani, carcinom hepatocelular, supravietuire 824 zile;
· C.R.C., 40 ani, carcinom hepatocelular, supravietuire 808 zile;
· A.G., 67 ani, carcinom hepatocelular, supravietuire 753 zile;
· S.P., 58 ani, metastaze hepatice dupã cancer rectal, supravietuire 793 zile.
Media de supravietuire în aceste cazuri a fost 794.5 zile = 2 ani si 2 luni

Complicatii
Nu s-au înregistrat complicatii majore legate de tehnicã.
Într-un caz cu hepatocarcinom dezvoltat pe cirozã s-a înregistrat HDS secundar rupturii varicelor esofagiene pentru care s-a practicat scleroterapie cu succes.

Discutii
Noile modalitãti terapeutice utilizabile în tratamentul tumorilor hepatice nerezecabile oferã atât sansa unei îmbunãtãtiri a calitãtii vietii acestor pacienti cât si sansa radicalitãtii dacã leziunile au fost distruse în întregime. Evident cã aceste terapii nu exclud chimioterapia în toate variantele ei, cele douã metode în asociere crescând supravietuirea. Ablatia prin radiofrecventã pare sã fie una dintre cele mai utile metode în tratamentul tumorilor hepatice nerezecabile (fãrã sã depindã de tipul de vascularizatie al acestora). De asemenea cazurile cu recidivã tumoralã la nivelul ficatului pot fi supuse din nou terapiei in situ având din nou intentia de radicalitate. În cazul tumorilor dezvoltate pe cirozã (hepatocarcinom) este extrem de utilã utilizarea radiofrecventei, realizând ablastia la nivelul marginii de rezectie (chiar mai extinsã decât o realizeazã chirurgia), precum si hemostazã si bilistazã, reducând astfel complicatiile care survin mai frecvent la acesti pacienti. Unii autori recomandã ablatia cu radiofrecventã ca terapie de primã intentie în tumorile hepatice.
Urmãrirea postoperatorie a acestor cazuri este relativ facilã efectuându-se prin ecografie abdominalã sau CT (18). Evaluarea ecograficã postoperatorie evidentiazã halou hipoecogen peritumoral (imediat postoperator) cauzat de edemul perilezional, hiperecogenitatea tumorii (uneori cu zone hipoecogene în interior), absenta vascularizatiei la examinarea Doppler. (19)
Abordul laparoscopic pare sã fie preferat, dar necesitã traductor ecografic laparoscopic si limiteazã interventia prin dificultatea efectuãrii manevrei Pringle sau a izolãrii ficatului de celelalte organe învecinate în cursul sesiunii de radio-frecventã. (20)
Abordul percutan este indicat doar în unele situatii (tumori situate în plin parenchim, teste de coagulare normalã, absenta ascitei) (18). De asemenea acest abord nu permite efectuarea manevrei Pringle în cursul ablatiei tumorilor situate în vecinãtatea vaselor mari si nici explorarea cavitãtii peritoneale în vederea diagnosticului tumorilor extrahepatice. (20)
Considerãm cã la loturi de pacienti bine selectati, RFA aduce beneficii devenind în unele cazuri chiar o metodã curativã.

Bibliografie
1. Bilchik, A.J., Wood, T.F., Allegra, D.P. - Radio-frequency ablation of unresectable hepatic malignancies: Lessons learned. The Oncologist, 2001, 6:24.
2. Oshowo, A., Gillams, A., Harrison, E., Lees, W.R., Taylor, I. - Comparison of resection and radio-frequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases. Br. J. Surg., 2003, 90:1240.
3. Curley, S.A., Izzo, F., Ellis, L.M., Vauthey, J.N., Valone, P. - Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Annals of Surgery, 232:381.
4. Mulier, S., Mulier, P., Ni, Y., Miao, Y., Dupas, B., Marchal, G., De Wever, I., Michel, L. - Complications of radiofrequency coagulation of liver tumours. British Journal of Surgery, 2002, 89:1206.
5. Zagoria, R.J., Chen, M.Y., Shen, P., Levine, E.A. - Complications from radiofrequency ablation of liver metastases. Am Surg., 2002, 68:204.
6. Dodd, G.D., Napier, D., Schoolfield, J.D., Hubbard, L. - Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors: postablation syndrome. AJR, 2005, 185:51.
7. Moriyasu, F. - Radiofrequency ablation therapy and blood flow in hepatocellular carcinoma. The Cancer Journal, 2000, 6:351.
8. Poon, R.T., Ng, K.K., Lam, C.M., Ai, V., Yuen, J., Fan, S.T. - Radiofrequency ablation for subcapsular hepatocellular carcinoma. Ann. Surg. Oncol., 2004, 11:281.
9. Goletti, O., Lencioni, R., Armillotta, N., Lippolis, P.V., Lorenzetti, L., Zocco, G., Cioni, D., Galatioto, C.J., Musco, B. Masi, G., Cavina, E. - Laparoscopic radiofrequency thermal ablation of hepatic neoplasms: preliminary experience. Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech., 2000, 10:284.
10. Podnos, Y.D., Henry, G., Ortiz, J.A., Ji, P., Cooke, J., Cao, S., Imagawa, D.K. - Laparoscopic ultrasound with radiofrequency ablation in cirrhotic patients with hepato-cellular carcinoma: technique and technical considerations. Am. Surg., 2001, 67:1181.
11. Siperstein, A., Garland, A., Engle, K., Rogers, S., Berber, E., Foroutani, A., String, A., Ryan, T., Ituarte, P. - Local recurrence after laparoscopic radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors. Annals of Surgical Oncology, 7:106.
12. deBaere, T., Bessoud, B., Dromain, C. et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors during temporary venous occlusion. AJR, 2002, 178:53.
13. Branda, H., Vlad, L., Badea, R., Furcea, L., Graur, F., Miclãus, D., Osian, G. - In situ thermal ablation of focal liver neoplasms, with a special emphasis on the intraoperative ultrasound-guided radio frequency ablation method. Romanian Journal of Gastroenterology, 2003, 12:57.
14. White, T.J., Roy-Choudhury, S.H., Breen, D.J., Cast, J., Maraveyas, A., Smyth, E.F., Hartley, J.E., Monson, J.R. - Percutaneous radiofrequency ablation of colorectal hepatic metastases - initial experience. An adjunct technique to systemic chemotherapy for those with inoperable colorectal hepatic metastases. Dig. Surg., 2004, 21:314.
15. Vlad, L., Osian, G., Graur, F., Spârchez, Z., Branda, H., Acalovschi, I., Badea, R. - Ablatia intraoperatorie cu curenti de radiofrecventã a tumorilor hepatice sub dirijare ecograficã intraoperatorie. Romanian Journal of Surgical Oncology, 2002, 3:9.
16. Bachellier, P., Pai, M., Weber, J.C., Rosso, E., Jaeck, D., Habib, N.A., Jiao, L.R. - Radiofrequency-assisted laparoscopic liver resection. Journal of Gastrointestinal Surgery, 2005, 9:556.
17. Vlastos, G., Smith, D.L., Singletary, S.E., Mirza, N.Q., Tuttle, T.M., Popat, R.J., Curley, S.A., Ellis, L.M., Roh, M.S., Vauthey, J.N. - Long-term survival after an aggressive surgical approach in patients with breast cancer hepatic metastases. Ann. Surg. Oncol., 2004, 11:869.
18. Popescu I., Sîrbu-Boeti M. P., Tomulescu V., Ciurea S., Boros M., Hrehoret D., Jemna C. - Terapia tumorilor hepatice maligne cu microunde si unde de radiofrecventã. Chirurgia, 2005, 100:111.
19. Liu, J.B., Goldberg, B.B., Merton, D.A., Rawool, N.M., Needleman, L., Forsberg, F. - The role of contrast-enhanced sonography for radiofrequency ablation of liver tumors. Journal of Ultrasound Medicine, 2001, 20:517.
20. Tomulescu, V., Boros, M., Popescu, I. - Distructia tumorilor hepatice folosind hipertermia. În: "Chirurgia ficatului" sub redactia lui Popescu I., Ed. Universitarã "Carol Davila" (Bucuresti) 2004, pag. 453-455.