Hipertiroidismul coexistent cu cancerul tiroidian. Consideratii în legãturã cu 11 observatii

Posibilitatea coexistentei unui sindrom hipertiroidian cu un neoplasm al tiroidei este o notiune clasicã. Kocher semnaleazã un caz în statistica sa cuprinzând 300 cancere tiroidiene; Mori (1913) adunã din literaturã 13 asemenea asocieri, la care Schaedel (1922) adaugã încã trei observatii personale (1).
Publicatiile ulterioare - reduse la numãr - care mentioneazã cazuri de coexistentã hipertiroidism - cancer tiroidian, oferã date contradictorii asupra incidentei reale a acestora (0,15 - 8,7%) (2-29).
O explicatie asupra acestor diferente notabile rezidã si din faptul cã unele statistici se referã la frecventa asocierii doar în cadrul bolii Basedow, iar altele o apreciazã pentru ansamblul tirotoxicozelor.
Cadrul nosologic al coexistentei hipertiroidism - cancer tiroidian, este încã destul de confuz, majoritatea autorilor având tendinta de a îngloba în aceste forme douã varietãti distincte atât în ceea ce priveste mecanismul patogenic cât si aspectul morfologic si clinic evolutiv.
O primã eventualitate este reprezentatã de posibilitatea aparitiei unui sindrom tirotoxic în cursul unui cancer al glandei sau a unei metastaze functionale a acesteia. Aceastã varietate, individua-lizatã de Leiter (1946) însumeazã putine observatii, hipertiroidismul fiind explicat prin volumul tumoral excesiv, tesutul canceros de capacitate functionalã inerent redusã fiind capabil sã producã tiroglobulina a cãrei iodinare realizeazã sinteza si secretia unei cantitãti de hormoni suficientã sã producã tirotoxicoza (30).
Varietãtile papilare, foliculare sau mixte si chiar exceptionale observatii de carcinom medular si respectiv nediferentiat de regulã cu metastaze unice sau multiple - captante de trasori radioactivi - constituie substratul anatomic al acestor raritãti clinice încadrate de autorii francezi în grupul sindroamelor paraneoplazice (27, 30-38). Formele hiperfunctionale ale cancerului tiroidian apar în egalã mãsurã la ambele sexe - de obicei în afara limitelor cronologice obisnuite. Din punct de vedere clinic, se prezintã sub aspectul unor tirotoxicoze pure, fãrã semne extratiroidiene si cu o intensitate variabilã a unora din manifestãri: diminuare ponderalã adesea importantã (la producerea acesteia concurând în egalã mãsurã atât cancerul cât si hipertiroidismul), miastenie progresivã si anorexie care inlocuieste polifagia caracteristicã. Nervozitatea, tremurãturile, palpitatiile, tahicardia, polidipsia, diareea sunt inconstante iar exoftalmia este totdeauna absentã.
Gusa poate avea un caracter nodular si mai rar difuz, are o consistentã durã dar in general stigmatele clinice de malignitate sunt putin evocatoare, cu exceptia cazurilor în care pot fi puse în evidentã adenopatii sau metastaze la distantã.
Investigatiile paraclinice indicã modificãrile comune oricãrui sindrom hipertiroidian. Cancerul apare ca o zonã rece pe scintigramã, examen care obiectiveazã si prezenta metastazelor care capteazã trasorul radioactiv (plãmân, os). lodinarea deficitarã a tiroglobulinei în tesutul tumoral conduce la un raport exagerat T3 / T4 în coloid realizând varietãti de cancer tiroidian metastatic care determinã tirotoxicoza - T3 (33).
Dintre varietãtile histologice, adenocarcinoamele foliculare dau cel mai mare numãr de cazuri asociate cu hipertiroidism (34, 36).
Redãm mai jos unica observatie din aceastã categorie:

Bolnavul P.G. - 41 ani (FO 1644/1969) este spitalizat pentru o gusã polinodularã de volumul unui pumn de copil, cu consistentã inegalã - dur-lemnoasã în portiunea centralã si cãrnoasã în rest - nedureroasã, mobilã cu miscãrile de deglutitie si care proeminã în 2/3 inferioare ale regiunii cervicale. Nu gãsim adenopatie laterocervicalã. Bolnavul mai acuzã o stare de nervozitate accentuatã, cefalee, insomnii, astenie, tahicardie, diminuare ponderalã marcatã, tremurãturi ale extremitãtilor, tegumente calde, umede. Gusa dateazã de patru ani, în ultima perioadã a crescut rapid în volum si de circa un an au apãrut si fenomenele subiective. Dintre investigatiile paraclinice, metabolismul bazal + 22 %, reflexograma achilianã: 22 milisec, EKG - tahicardie sinusalã, iar radiografia pulmonarã evidentiazã un anevrism de aortã ascendentã, PB 131I = 60%, BE 131I = 45%. Dupã o pregãtire prelungitã peste douã sãptãmâni datoritã instabilitãtii pulsului, se intervine practicându-se o tiroidectomie cvasitotalã. Interventia este extrem de hemoragicã, impunând transfuzia a 500 ml sânge. Postoperator, evolutia este simplã cu externare la cinci zile.

Figura 1

Examenul piesei - gusã polinodularã, friabilã, pe sectiune cu aspect lardaceu; histologic: carcinom tiroidian folicular (buletin 19673/1969) (fig. 1).
Postoperator, bolnavul este supus unui tratament cu 131I fiind - dupã trei ani de control periodic - pierdut din observatie.
A doua variantã semnalatã de Crile ia în consideratie posibilitatea degenerãrii unei tiroide hiperfunctionale sau grefarea unui cancer al glandei pe o tirotoxicozã cãreia i s-au administrat intempestiv radiatii röentgen sau a fost tratatã cu 131I ori alteori fãrã o cauzã aparentã (39, 42-44).
Experimente mai vechi au sugerat cã stimularea tirotropã prelungitã poate conduce la hiperplazie si ulterior neoplazie dar nu s-a putut conchide cã un cancer suprapus unui hipertiroidism s-ar datora unui exces de TSH (40, 41). Studii clinico-experimentale ulterioare au încercat sã demonstreze cã titrul ridicat al anticorpilor antireceptori TSH întâlnit în boala Basedow ar stimula activitatea adenylciclazei, enzimã cu rol important în aparitia si dezvoltarea cancerului tiroidian, ipotezã de asemenea neconfirmatã. Este sugerat de asemenea faptul cã imunoglobulinele stimulatoare ale tiroidei îsi exercitã activitatea chiar în prezenta unor nivele supresate ale TSH (45). Nakamura mentioneazã totusi o observatie de boalã Basedow asociatã cu cancer papilar tiroidian la care producerea de anticorpi care blocheazã stimularea tiroidianã - TsBAb persistã dupã practicarea tiroidectomiei totale (46).
Oricum incidenta cancerului tiroidian este mai mare în cazul subiectilor cu hipertiroidism fatã de purtãtorii de noduli tiroidieni nefunctionali dar mai mare decât la populatia cu tiroidã normalã (3, 4). În cazul special al iradierii metabolice desi nu existã dovezi evidente asupra unui risc cancerigen crescut totusi în unele serii reduse numeric
incidenta cancerului tiroidian apare cu 12,5 - 50% mai mare fatã de bolnavii neiradiati (42-44).
În ceea ce priveste varietãtile clinice de hipertiroidism din statisticile cercetate cât si din experienta personalã se poate observa atât asocierea cu boala Basedow (de remarcat cã în aceastã eventualitate valorile TsAb pot fi deasupra normalului) cât si cu tirotoxicozele nodulare (10, 18, 22, 26, 28, 47-51).
Structurile carcinomatoase - de regulã ceva mai mari în tiroida basedowianã (pânã la 2 - 3 cm) se pot observa în contact cu parenchimul înconjurãtor - separate de acesta din urmã de o limitã virtualã de demarcatie reprezentatã de tasarea folicularã. Leziunile pot fi deseori invazive local, multifocale si determinã metastaze ganglionare sau la distantã.
În ansamblu asocierea hipertiroidism imunogenic - cancer al glandei are o agresivitate crescutã (22).
Becker afirmã chiar posibilitatea dezvoltãrii unui focar carcinomatos în sanul unui teritoriu "fierbinte". Leziunile în general sunt de dimensiuni mai reduse (sub l cm) microcancere oculte, deseori sclerozante (45).
Dacã diagnosticul clinic si paraclinic al suferintei basedowiene nu pune probleme deosebite, certificarea histopatologicã a acestei asocieri este extrem de delicatã impunand examinarea piesei de un specialist morfolog antrenat în patologia tiroidianã. Trebuie subliniat si interesul extirpãrii unei portiuni cat mai extinse din glandã, oferind anatomopatologului posibilitatea efectuãrii unor sectiuni cat mai numeroase în vederea depistãrii unor leziuni minime ("minute" & "occult" cancer) cat si eventualitatea identificãrii acestora în teritoriul posterior si median - de regulã conservat în tiroidectomiile sub(cvasi)totale. Din acest punct de vedere recomandãm în cazurile de boalã Basedow în care existã posibilitatea acestei asocieri ridicarea totalã a lobului suspect cu exereza contralateralã cat mai extinsã.
De asemenea anatomopatologul trebuie sã excludã modificãrile pseudoneoplazice (reactia papilomatoasã) produse în glandã de un tratament anterior cu preparate antitiroidiene care pot simula adeseori un cancer (12, 15, 17).
Asocierea boalã Basedow-cancer tiroidian în care semnele de tirotoxicozã nu sunt dependente cu nimic de prezenta tesutului tumoral - cu activitate functionalã redusã sau nulã - am întalnit-o în trei observatii. Redãm una din ele:
Bolnava F.M. de 28 ani (FO 2914/l970) internatã pentru boalã Basedow caracteristicã: exoftalmie A.O. (19 mm), nervozitate, agitatie psihomotorie, cefalee, astenie, tahicardie, diminuare ponderalã marcatã (10 kg), tremurãturi, transpiratii. PB 131I =70%, BE 131I = 40 %. Simptomatologia descrisã a apãrut de circa doi ani, accentuandu-se progresiv în cursul ultimelor douã luni. Prezintã o gusã medie difuzã cu consistentã neomogenã, lobul drept - mai mare de volum - fiind si mai dur. Examenul clinic mai relevã tahicardie (120 bãtãi/minut) si prezenta unui suflu sistolic la aortã. Probe de laborator: EKG = tahicardie sinusalã, MB + 35%, reflexograma achilianã: 190 milisec. Dupã o pregãtire mai prelungitã pentru interventie - datoritã neregularitãtii pulsului si persistentei stãrii de agitatie - se practicã tiroidectomia subtotalã - dificilã, hemoragicã. Evolutie postoperatorie benignã.
Macroscopic: gusã difuzã neomogen hipertrofiatã, vascularizatã, cu tendintã la nodularizare constatandu - se în centrul lobului tiroidian drept un "nodul" de cca 0,8 cm F, neregulat, cu limite imprecise, deosebit la culoare de restul parenchimului (spre violaceu).
Examenul histopatologic (buletin 21528/1970): gusã Basedow caracteristicã, nodulul indicand aspect de carcinom papilar (fig. 2).
Bolnavei i se recomandã postoperator un tratament cu 131I, pe care însã îl refuzã. Revãzutã în 1975 nu prezintã semne de recidivã.

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Din aceeasi categorie mentionãm o altã observatie din practica personalã:
Bolnava P. E. de 35 ani (FO 173/1994) a fost tiroidectomizatã bilateral clasic în 1976 (la varsta de18 ani) pentru boalã Basedow caracteristicã. Clinic si histopatologic, dupã cinci ani de echilibru clinic endocrin (exoftalmia rãmanand însã nemodificatã) prezintã episoade repetate de "tiroiditã sub-acutã" a bonturilor glandulare, care impun internãri în clinica de specialitate.
Scintigrafic: recidivã afixatoare bilateralã, radioiodofixarea fiind diminuatã.
Punctia biopsie cu ac subtire: tireocite fãrã modificãri suspecte. Se revãd lamele histologice initiale "gusã coloidã cu dilatatii chistice si infiltratie limfoplasmocitarã importantã interstitialã", adãugandu-se la protocol formula "aspecte caracteristice de boala Basedow asociatã cu leziuni de tiroidita cronicã". Tratament medical hormonal si antiinflamator - intermitent. Se reinterneazã pentru recidive nodulare la nivelul istmului si lobului drept de cca. 2-3 cm F si adenopatie laterocervicalã medie aparent unicã, ipsilateralã. Se practicã exereza totalã a nodulilor recidivati si limfadenectomie conservatoare de partea dreaptã. Examenul histologic: carcinom tiroidian papilar bine diferentiat.
Tratamentul chirurgical completat de iradiere metabolicã si hormonoterapie realizeazã vindecarea mentinutã dupã 8 ani.
Observatia ridicã dilema diagnosticã între o leziune canceroasã ocultã neidentificatã la exami-narea microscopicã efectuatã cu ocazia primei interventii sau (mai probabil), dezvoltarea neoplaziei pe bontul glandular posttiroidectomie.
Malignizarea unui hipertiroidism nodular este o eventualitate ceva mai des semnalatã si, periodic, apar în literaturã observatii de "noduli calzi cancerosi" (47-51).
De asemenea, Miller atrage atentia cã desi, în principiu, nodulii calzi autonomi sunt considerati benigni, posibilitatea teoreticã a coexistentei unui cancer nu trebuie complet înlãturatã. In mod firesc autorul respectiv subliniazã însã cã nu leziunea neoplazicã este cea care determinã aparitia zonelor hiperfixatoare pe scintigramã (52).
O asemenea situatie este ilustratã de cazul bolnavei M.A. de 56 ani (FO 617/1987). Bolnava M.A. de 56 ani (FO 617/1987) este transferatã de la clinica de specialitate cu diagnosticul de "adenom toxic lob drept, cardiotireozã". Examenul clinic relevã un nodul "banal" de 2 cm F în lobul tiroidian drept, agitatie psihomotorie, insomnii, diminuare ponderalã, tremurãturi, palpitatii, dispnee. Alura ventricularã 80/min., pe EKG rare extrasistole ventriculare si semne de suferintã coronarianã. Examenul ORL indicã o parezã limitatã a corzii vocale drepte. Scintigrafia obiectiveazã un nodul partial extinctiv în lobul tiroidian drept si valori peste normal ale RAIU.
La interventie, dupã evidentierea nervului recurent drept se practicã farã probleme o lob-istmectomie dreaptã aproape totalã (lobul "oferindu-se" exteriori-zãrii complete). Piesa operatorie cantãreste 15 g iar pe sectiune nu oferã aspecte particulare.
Examenul histopatologic indicã un aspect macronodular cu semne morfologice de hiperfunctie, leziuni asociate de tiroiditã cronicã folicularã, fond în care se constatã un micronodul de carcinom papilar.
Bolnava refuzã reinterventia, este dispensarizatã si tratatã medical, fiind în viatã si echilibratã endocrin dupã 15 ani.
Mai des semnalatã - avand în vedere inegalitatea morfofunctionalã a tesuturilor respective - este prezenta cancerului în gusile multihetero-
nodulare toxice (patru cazuri în seria noastrã) în care nodulii reci sunt a priori suspecti - obligand clinicianul la practicarea unei punctii biopsii echoghidate iar chirurgul la biopsii extemporanee în cazul unor exereze mai largi. Diagnosticul microscopic al acestei asocieri este de asemenea dificil atat în ceea ce priveste examenul extemporaneu cat si cel la parafinã mai ales pentru aceleasi "microcancere".
În aceastã categorie mentionãm bolnava C.E. de 54 ani - F.O. 3175/1969 care prezintã o gusã polimacronodularã, durã - datand de 10 ani - asociatã cu fenomene de hiperfunctie: retractia pleoapei superioare, sindrom neurovegetativ, interesare cardiacã (fibrilatie atrialã), scãdere în greutate (10 kg) apãrute în ultimii trei ani. Echilibrarea endocrinã si cardiacã este anevoioasã si prelungitã.
Tiroidectomia subtotalã este dificilã datoritã friabilitãtii, hemoragiei si aderentelor glandei la structurile vecine. Piesa operatorie, de aspect poli-nodular neomogen, cantãreste 110 g.
Postoperator, aritmia dispare complet, atestand faptul cã la originea ei se aflã hiperfunctia glandularã, dar examenul microscopic al piesei (buletin 27941 /1969) aratã imaginea unui adenom microfolicular, cu aspecte de transformare malignã.
Bolnava a efectuat postoperator tratament cu 131I.
Revãzutã în anul 1976, se prezintã echilibratã endocrin si fãrã semne de recidivã localã.
Notiunea de functionalitate si dependentã endocrinã (Simionescu), constituie baza fiziopatologicã a tratamentului complex al coexistentei hipertiroidism - cancer tiroidian care reuneste alãturi de metoda chirurgicalã, terapeuticã hormonalã cu extracte tiroidiene si - în principal - iodul radioactiv (53).
Indiferent de leziunea predominantã, chirurgia rãmane însã principalul mijloc de tratament al acestei asocieri.
Indicatia terapeuticã si mai ales componenta chirurgicalã trebuie formulatã diferentiat în functie de cele douã varietãti anatomoclinice descrise fiecare din ele cu comportament evolutiv si prognostic diferit.
În cazul carcinomului tiroidian cu sau fãrã metastaze dar cu diagnostic cert, atitudinea se suprapune principiilor de bazã dar si controverselor legate de protocolul terapeutic multidisciplinar al afectiunii. Tiroidectomiei totale de principiu i se opun exerezele mai economice, ambele subordonate de la caz la caz tipului leziunii canceroase (stadiu, dimensiuni, varietate histologicã, grad de diferentiere, prezenta metastazelor intraglandulare, ganglionare sau la distantã etc.), elemente care - împreunã cu varsta - împart bolnavii în cazuri cu risc scãzut care permit o exerezã mai limitatã fatã de cei cu risc crescut la care dogma tiroidectomiei totale trebuie respectatã (54, 55).
De asemenea deciziile privind terapia complementarã - iradiere metabolicã si medicatie hormonalã - trebuie atent individualizate prin cunoasterea si întelegerea afectiunii si factorilor care îi determinã evolutia ca si valoarea, limitele si riscurile acestor metode.
În situatia unui hipertiroidism difuz sau nodular în care descoperirea unui focar carcinomatos este aproape de regulã fortuitã, idealã ar fi fãrã îndoialã exereza tiroidianã totalã propusã de unii autori atitudine exageratã însã într-o afectiune benignã care, chiar dacã ridicã o posibilã dar extrem de rarã leziune canceroasã, înlocuieste de fapt o patologie cu altã patologie (54-56).
În cazul hipertiroidismului nodular unic sau multiplu cancerul este de regulã situat în afara teritoriului toxic sau - mai rar - în interiorul acestuia (43-47).
În prezent numerosi chirurgi endocrini au adoptat tactica rezectiei conservatoare cu ablatia totalã a lobului purtãtor al leziunii si a istmului cu sau fãrã lobectomie subtotalã controlateralã, atitudine care reprezintã - în conditiile unei monitorizãri adecvate a cazului o atitudine adecvatã în cancerele "low-risk". Aceasta cu atat mai mult cu cat propunerea unei reinterventii de totalizare este greu acceptatã de bolnavi si nu lipsitã de riscuri de partea unde s-a practicat o rezectie subtotalã. Totalizarea trebuie însã practicatã - cu toate avatarurile în observatiile de "high risk".
În cazul gusilor multiheteronodulare toxice existã posibilitatea punctiei-biopsie cu ac subtire sau a biopsiei extemporanee a zonelor reci - a priori suspecte - cu efectuarea justificatã a unei tiroidectomii totale. Dacã leziunea malignã este diagnosticatã la examenul la parafinã existã si aici fie posibilitatea unei retiroidectomii, fie completarea actului chirurgical prin administrarea de 131I si hormonoterapiei substitutive si frenatoare.
În cazuistica prezentatã s-au practicat douã lobectomii totale si respectiv trei subtotale pentru leziunile nodulare situate unilateral (trei adenoame toxice si douã gusi multinodulare toxice). Exereza a fost bilateralã - lobistmectomie totalã de o parte si sub-totalã de cealaltã în douã cazuri si trei tiroidectomii subtotale - ultimele pentru cazurile de Basedow. Am practicat o singurã totalizare completatã de limfadenectomie dupã recidiva la distantã în timp a unei leziuni neoplazice.
În concluzie un sindrom hipertiroidian difuz sau nodular nu exclude existenta, desi rarã, a unei leziuni canceroase asociate iar ultima decide prognosticul bolnavului. Aceasta impune epuizarea tuturor mijloacelor diagnostice pentru obiectivarea sa certã si aplicarea celui mai adecvat protocol terapeutic respectand principiile de securitate oncologicã.

Bibliografie
1. Kirschner, M., Nordman, O.v. - Die Chirurgie, T III. Ed. Urban und Schwarzenberg (Berlin), 1930, pag. 194.
2. Pemberton, J.D., Black, B.H. - The association of cancer of the thyroid gland and exophtalmic goiter, Surg. Clin. North. Am., 1948, 28:935 - 952.
3. Beahrs, O.H., Pemberton, J.D., Black, B.M. - Nodular goiter and malignant lesions of the thyroid gland J. Clin. Endocr., 1951, 11:157 -165;
4. Sokal, J.E. - Incidence of malignancy in toxic and nontoxic nodular goiter JAMA, 1954, 154:1321 - 1325.
5. Meissner, W.A., Adler, A. - Papillary cancer of the thyroid. Arch. Path., 1959, 66:518 - 522.
6. Lindsay, S.T., Nicols, C.W. Jr. CH.L. - Induction of benign and malignant thyroid neoplasms in the rat. Arch. Path., 1966, 81:308 - 316.
7. Koneman, E.W., Sawyer, K.C. - Cancer of the thyroid in a diffuse toxic goiter. Am. J. Surg., 1961, 101:245 - 247.
8. Laroche, C.l., Aubert, L. - Hyperthyroidie au cours d`un cancer thyroidien. Bull. Soc. Méd. Hôp., 1964, 115:165 - 169.
9. Olen, E., Klinck, G.H. - Hyperthyroidism and thyroid cancer. Arch. Path., 1966, 69:257 - 269.
10. Shapiro, S.J., Friedman, N.B., Perzik, S.L. et al. - Incidence of thyroid cancer in Graves' disease. Cancer, 1970, 26:1265 - 1270.
11. Guinet, P., Tournaire, J., Radi, A. - Hyperthyroidism et cancer thyröidien, Rev. franç. Endocr. Clin., 1972, 13:199 - 227.
12. Diaconescu, M.R. - Tratamentul chirurgical al hipertiroidiilor. Tezã de Doctorat I.M.F. Iasi, 1974.
13. Blondeau, P.H., Legros, A., Réné, L. - Les cancers thyroidiens masqués par une hyperthyröidie, J. Chir. (Paris), 1976, 111:271 - 288.
14. Hancock, B.W., Bing, R.F., Dirmikis, S.M. et al. - Thyroid carcinoma and concurrent hyperthyroidism; A study of ten patients, Cancer 1977, 39:298 - 302.
15. Lazãr, C., Chifan, M., Strat, V. si colab. - Consideratii asupra asocierii cancerului tiroidian cu hipertiroidia. Rev. Med. Chir. (lasi), 1978, 82: 241 - 244.
16. Wahl, R.A., Goretzky, P., Meybier, H. et al. - Coexistence of hyperthyroidism and thyroid cancer, World J. Surg., 1982, 6:385 - 390.
17. Diaconescu, M.R., Chifan, M., Dobrescu, Gioconda - Thyrotoxicosis and thyroid carcinoma. XVth Congress of the International College of Surgeons. Jerusalem, (Abstr. vol.), 1980, pag. 19.
18. Behar, R., Arganini, M., Wu, T.C. et al. - Graves' disease and thyroid cancer. Surgery, 1986, 100:1121 - 1127.
19. Cohen, M.B., Miller, T.R., Beckstead, J.H. - Enzyme hystochemistry and thyroid neoplasia. Am. J. Clin. Pathol., 1986, 85:668 - 673.
20. Pacini, F., Elisei, R. - Thyroid carcinoma in thyrotoxic patients treated by surgery. J. Endocrinol. Invest., 1988, 11:107 - 112.
21. Rieger, R., Pimpl, W., Money, S. et al. - Hyperthyroidism and concurrent thyroid malignancies. Surgery, 1989, 106:6 - 10.
22. Belfiore, A., Garofalo, M.R., Giuffrida, D. et al. - Increased agressiveness of thyroid carcinoma in patients with Graves' disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990, 70:830 - 835.
23. Ozaki, O., Ito, K., Kobayashy, K. et al. - Thyroid carcinoma in Graves`disease, World J. Surg., 1990, 14:437 - 441.
24. Farbota, L.M., Calandra, D.B., Lawrence, A.M. et al. - Thyroid carcinoma in Graves'disease. Surgery, 1985, 98:1148 - 1152.
25. Sharif, R.A.M., Rao, V.K., Shehab, M. - Thyroid carcinoma in thyrotoxicosis. J. Kuwait Med. Assoc., 1990, 24:89 - 91.
26. Mazzaferri, E.L. - Thyroid cancer and Graves'disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990, 70:826 - 829.
27. Paul, S.J., Sisson, J.C. - Thyrotoxicosis caused by thyroid cancer. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1990, 19:593 - 612.
28. Hales, A.B., McElduff, A., Crummer, P. et al. - Does Graves'disease or thyrotoxicosis affect the prognosis of thyroid carcinoma? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 75:886 - 889.
29. Terzioglu, T., Tezelman, S., Onaran, Y. et al. - Concurrent hyperthyroidism and thyroid cancer. Brit J. Surg., 1993, 80:301 - 302.
30. Leiter, L., Seidlin, S.M., Marinelli, L.D. et al. - Adenocarcinoma of the thyroid with hyperthyroidism and functional metastases. Studies with thyouracil and radioiodine. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1946, 6:247 - 261.
31. Hunt, W.B., Crispell, K.R., Mckee, J. - Functioning metastases of the cancer of the thyroid producing clinical hyperthyroidism. Am. J. Med., 1960, 28:995 - 998.
32. Federman, D.D.- Hyperthyroidism due to functioning metastatic thyroid carcinoma. Medecine, 1964, 43:267 - 274.
33. Sung, L.C., Cavalieri, R.R. - T3 thyrotoxicosis due to metastatic thyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1973, 36:215 - 217.
34. Jausseran, M., Nicolino, J., Berdan, Saltiel, A. et coll. - Cancer différencié de la thyröide et hyperthyroidie. In Gandon J., Leroux Robert J. (eds).: Les Cancers du Corps Thyröide. Ed. Masson (Paris) 1985, pag. 23 - 31.
35. Oppenheim, A., Miller, A., Anderson, J.H.A. Jr. et al. - Anaplastic thyroid carcinoma presenting with hyperthyroidism. Am. J. Med., 1983, 75:702 - 704.
36. Bowden, W.D., Jones, R.E. - Thyrotoxicosis associated with distant metastatic follicular carcinoma of the thyroid. South Med. J., 1986, 79:483 - 786.
37. De Gennes, L., Bricaire, H. - Maladie de Basedow et affections malignes. Presse Méd., 1956, 64:2039 - 2041.
38. Asch, L., Martin, G. - Cancer thyroidien et hyperthyröidie paraneoplasique. Strasbourg Méd., 1968, 19:790 -797.
39. Crile, G. - Hyperthyroidism associated with malignant tumors of the thyroid gland, Surg. Gynecol. Obst., 1936, 62 - 995.
40. Pitt-Rivers, R., Tata, J.R. - The Thyroid Hormones. Pergamon Press (New York), 1959.
41. Werner, S.C. - The Thyroid. Ed. II. P.B. Holber (New York), 1962.
42. Burke, G., Levinson, M.J., Zittman, I. - Thyroid cancer ten years after sodium iodide 131I treatment. JAMA, 1967, 199:249 - 251.
43. Baker, H. - Anaplastic thyroid cancer twelve years after radioiodine therapy. Cancer, 1969, 23:885 - 888.
44. Lima, J.B., Catz, B., Perzik, S.L. - Thyroid cancer following 131I therapy of hyperthyroidism. J. Nucl. Med., 1970, 11:46 - 48;
45. Filetti, S., Belfiore, A., Amir, S.M. et al. - The role of thyroid stimulating antibodies of Graves'disease in differenciated thyroid cancer. N. Engl. J. Med., 1988, 318:753 - 759.
46. Nakamura, S., Ishiyama-Takuno, M., Kosaka, J. et al. - A case of Graves' disease and papilary thyroid carcinoma with predominant of thyroid - stimulator blocking antibodies (TSBAb) persisted after total thyroidectomy. Endocrinol. Jap., 1992, 39:133 - 139.
47. Becker, F.O., Economou, P.S., Schwartz, T.B. - The occurrence of carcinoma in hot thyroid nodules, Ann. Intern Med.,1963, 58:877 - 880.
48. Molnar, G.D., Wilber, R.D., Lee, R.E. et al. - Hyperfunctioning solitary thyroid nodule. Mayo Clin. Proc., 1965, 40:665 - 670.
49. Livadas, D., Psarras, A., Koutras, D.A. - Malignant cold nodules in hyperthyroidism. Br. J. Surg., 1967, 63:726 - 728.
50. Daumeric, C.H., Ayoubi, S. - Prévalence du cancer thyroidien dans les nodules chauds. Ann. Chir. (Paris), 1998, 52: 444 - 448.
51. Kraimps, J.L., Bouin-Pineau, M.H., Mathonnet, M. et al. - Multicentre study of thyroid nodules in patients with Graves`disease, Br. J. Surg., 2000, 87:1111 - 1113.
52. Miller, J.M., Hamburger, J.I. - The thyroid scintigram. I. The hot nodule. Radiology, 1965, 84: 66 -73.
53. Simionescu, N. - Histogeneza cancerului tiroidian. Ed. Acad. R.S.R., Buc., 1966, pag. 213.
54. Ross, D.E., Castro, E.C., Wharton, C.F. - Complete thyroidectomy. Am. J. Surg., 1966, 112:34 - 41.
55. Catz, B., Perzik, S.L. - Total thyroidectomy in the management of thyrotoxic and eutiroid Graves'disease, Am. J. Surg., 1969, 118:434 - 438.
56. Miccoli, P., Vitti, P., Rago, T. - Surgical treatment of Graves'disease: subtotal or total thyroidectomy. Surgery, 1996, 120:1020 - 1024.