Date preliminare despre Chimiohipertermia Intraperitonealã (CHIP) în cancerele organelor intraabdominale

  1. Home
  2. Articles

Date preliminare despre Chimiohipertermia Intraperitonealã (CHIP) în cancerele organelor intraabdominale

V. Sârbu, M. Parvu, T. Iusuf, R. Popescu, D. Costea, R. Pasãre, F. Botea, B. Maciuceanu, I. Supeanu / Simona Dima, C. Davidescu, D. Plesa / M. Aschie
Articole originale, no. 5, 2007
* Clinica Chirurgie II, Spitalul Clinic Judetean de Urgentã Constanta
* Clinica Chirurgie II
* Sp Clinic Judetean de Urgentã pentru Copii "Grigore Alexandrescu"
* Pneumatic & Vacuum Technology / CCGTH Fundeni, Bucuresti
* Clinica de Oncologie / Laboratorul Clinic de Anatomie Patologicã


Introducere
Efectul hipertermiei asupra tumorilor este cunoscut de peste un secol (1). Aceasta s-a aplicat asupra organismului uman pentru regresia tumorilor, fie ca hipertermie generalã (asupra întregului corp pânã la 42°C consideratã limita suportabilitãtii), fie regionalã (torace, pelvis, restul corpului mentinându-se la temperaturã normalã), fie localizatã, cu adresã pentru tumori externe, superficiale.
Cercetãrile experimentale au demonstrat cã in vitro socul termic are efect direct asupra proteinelor si genelor tumorale. De expemplu gena P53 s-a dovedit cã este termosensibilã. De asemenea s-a demonstrat cã, celulele tumorale sunt mai termosensibile decât cele normale. Celulele maligne par a avea senzitivitate selectivã pentru agresiunea termicã.
Storm a raportat în 1989 faptul cã hipertermia poate fi cel mai bun amplificator al efectelor chimioterapicelor si faptul cã aceasta a avut ca rezultat frecvent cresterea toxicitãtii agentului citostatic peste valorile permise si specifice acestuia.
Hipertermia poate de asemenea determina medicamentele sã învingã rezistenta dezvoltatã de celulele maligne la acelasi tip de medicatie, cum ar fi cresterea permeabilitãtii membranare a celulelor, inhibitia mecanismelor de reparare (lezarea DNA-polimerazei) si dependenta de temperaturã a cresterii actiunii agentilor citostatici.
Oncologii si chirurgii au fost preocupati în ultimele douã decenii de amplificarea efectelor citostaticelor imaginând metode de crestere a concentratiei acestora în zonele tintã. Amintim doar câteva metode din acest domeniu: chimio-terapia intraarterialã în cancerul hepatic, terapia intratecalã în cancerul mamar, leucemie, limfoame, terapia intravezicularã în cancerul veziculei biliare, terapia intraperitonealã pentru cancerele ovariene, gastrice sau colo-rectale. Pe aceastã linie s-a dezvoltat si chimioterapia intraperitonealã (CHIP).
Este cunoscut cã marea majoritate a neoplaziilor digestive si genitale, precum si neoplaziile proprii peritoneului (pseudomixomul, mezoteliomul) în afarã de însãmântarea metastaticã la distantã pe cale limfaticã sau sanguinã, realizeazã o extensie în întreaga cavitate peritonealã, unde ramân reziduuri, celule tumorale ce se pot implanta si dezvolta ulterior, emboli tumorali liberi rezultati din manevrele chirurgicale.
Existã de asemenea migrãri celulare din vasele sanguine si limfatice sectionate precum si cheaguri de sânge, resturi tisulare, fibrinã, ce pot contine celule canceroase si pot rãmâne în cavitatea peritonealã. CHIP pentru aceste celule tumorale, ca si pentru micrometastaze are urmãtoarele avantaje (2, 3, 4, 5, 6):
1. Permite cresterea dozei chimioterapicului la concentratii care pe cale sistemicã sunt toxice.
2. Favorizeazã contactul direct al substantei active cu resturile tumorale si celulele tumorale libere.
3. Creste permeabilitatea membranelor celulare.
4. Hipertermia creste actiunea citotoxicã a agentului ales.
5. Hipertermia (41-43°C) are ea însâsi efect antitumoral.
6. Efectul vasodilatator al hipertermiei conduce la o mai bunã penetrare de cãtre droguri a tesuturilor si membranelor (nu mai profund de 1-2 mm).
7. CHIP nu modificã morbiditatea post-operatorie, fistulele anastomotice, etc.
Trebuie retinutã aceastã penetratie de 1-2 mm a citostaticelor chiar si în hipertermie si cã ramâne valabilã ablatia cât mai completã a tumorii, dacã se poate R0 sau cel putin R1 pe suprafata peritoneului. Întrucât telul CHIP este preventia carcinomatozei peritoneale postoperatorii sau tratarea acesteia când este deja instalatã în momentul interventiei, este logicã efectuarea unei peritonectomii eficiente si apoi instilarea chimiohipertermicã.
Spratt & col. au raportat în 1980 aplicatia clinicã a CHIP la un caz publicat în "Cancer Research" (7). Era un pseudomixom peritoneal. I s-a administrat Thiotepa si Metotrexat la 42°C intraperitoneal dupã închiderea peretelui abdominal. Alti autori au folosit metoda abdomenului deschis, utilizând "Peritoneal Cavity Expander" sau tehnica Coliseum.
Ulterior toti autorii au recunoscut cã, prin sinergism, efectul distructiv al citostaticelor sporeste dupã cuplarea cu efectul hipertermiei directe. Combinatiile de citostatice folosite în CHIP sunt comentate de diversi autori si sunt oarecum standardizate. De exemplu în cancerul de colon se recomandã Mitomicina C cu Cisplatin sau 5-Fluorouracil cu Leucovarin, Oxaplatin. Sunt autori care sustin cã 5-Fluorouracil singur nu este potentat de hipertermie. Din acest motiv se foloseste în combinatie cu Leucovarinul. Dozele folosite potrivit literaturii sunt de 460 mg/m2 (Oxaplatin), 300-700 mg/m2 (Irinotecan) timp de 30 min. la 43 °C în 2l de Dextroza /m2 suprafata corporala în circuit închis (8, 9).
Dr. Paul Sugarbaker este un pionier al CHIP, având o vastã experientã în domeniu, sun aspect practic si teoretic. Sugarbaker a elaborat teoria barierei plasmã-peritoneu, scorul reductiei complete, tehnica Coliseum (10), etc.
Astfel a apãrut Chirurgia Citoreductiei Extinse, urmatã imediat de perfuzie hipertermicã cu agenti citotoxici. Potrivit ultimelor rezultate, carcinomatoza peritonealã nu mai este o boalã incurabilã în toate cazurile. Metastazele peritoneale rezecabile sunt la fel de vindecabile ca în cazul metastazelor rezecabile din alte organe.
În ultima perioadã s-a dovedit cã înainte de CHIP, pentru maximizarea efectului, se recomandã administrarea intravenoasã de Leucovorin (200 mg/m2 si 5-Fluorouracil 400 mg/m2) (11). S-a studiat de asemenea stabilitatea in vitro a citostaticelor în Dextroza 5% (pH=5).
CHIP si-a extins aplicabilitatea, impunând studii de farmacocineticã si tolerantã, precum si de eficienta a diverselor produse citotoxice.
Se citeazã drept o complicatie a metodei toxicitatea hematologicã (58%) si 25% complicatii non-hematologice. Mortalitatea în spital a fost de 2,5% (3).
Hiroyuki a raportat un caz de mezoteliom malign peritoneal remis complet prin CHIP cu Cisplatin. Takeshi Sano a subliniat importanta si particularitãtile CHIP în cancerul ovarian, utilizând Cisplatin si a sustinut cã numai putem vorbi de carcinomatoza peritonealã ca de o boalã incurabilã (12).
Peste 30 de institutii au experientã considerabilã la ora actualã în domeniul CHIP, dar toate studiile sunt pe trialuri restrânse analizate retrospectiv cu numãr limitat de pacienti neurmãriti perioade suficient de lungi de timp. Din acest motiv considerãm cã nu s-a depãsit faza de pionierat în CHIP. Existã autori care au extins metoda si la cancerele intraabdominale local avansate, practic inoperabile, sau la care s-a practicat doar o citoreductie (Coolen W.P. & Col.), dar fãrã metastaze la distantã (13). Concluzia a fost cã încã ne aflãm în faza experimentalã si nu se pot face aprecieri valide în pofida unor cazuri încurajatoare, metoda putând oferii sansa unei vindecãri sau a unei cure paliative în cazul acestor cazuri incurabile.
Institutul Olandez al Cancerului a raportat 29 de cazuri de cancere acolo-rectale cu carcinomatozã peritonealã tratate cu Mitomicin C în solutie localã hipertermicã si chimioterapie sistemicã (5-Fluorouracil si Leucovarin), obtinând o medie a supravietuirii de 38 de luni (26-52 de luni), considerând aceasta un progres (14).
Cazuri raportate de diversi autori
1. Witkamp AJ & al. - 29 de cazuri de cancer colo-rectal - hipertermie+Mitomicina (8);
2. Elias - 20 de cazuri de carcinomatozã peritonealã cu punct de plecare colo-rectal - 6, pseudomixom apendicular - 7, mezoteliom - 4, stomac - 1, ovar - 1, uter - 1 a utilizat Cisplatin (5);
3. Elias (2002-2003) - 39 de pacienti cu carcinomatozã peritonealã, tumora primarã fiind: adenocarcinom colo-rectal - 20, pseudomixom - 11, cancer de intestin subtire - 2, mezoteliom malign - 3, tumori endocrine - 3 a folosit Oxaliplatin + Irinotecan în Dextroza 5%. Toxicitatea sistemicã a fost minimã, citoreductia chirurgicalã a fost completã (4);
4. David S. Alberts publica un studiu randomizat de 654 cazuri de cancer ovarian tratate cu Cisplatin intraperitoneal (15).
Alti autori consemneazã cazuri izolate în numãr mic (1-2 bolnavi) la care sau obtinut rezultate excelente prin utilizarea CHIP. Nici unul dintre autorii citati nu au renuntat la chimioterpia sistemicã si nici la radioterapie când a fost cazul, dupã ce au recurs la CHIP.
Pentru carcinomatoza peritonealã, toti autorii insistã asupra peritonectomiei, întelegând prin aceasta atât peritoneul visceral cât si cel parietal, aceasta fiind absolut necesarã pentru supravietuirea pe termen lung. Rezultatele obtinute prin utilizarea sistemului de drenaj-lavaj în vederea CHIP în tumorile digestive local avansate cu extensie peritonealã pe plan international (SUA, Franta) aratã o ratã de supravietuire de 68% la 12 luni. În absenta CHIP, rata supravietuirii a fost de 24%. Supravietuirea la 5 ani a fost de 36 % la lotul cu CHIP cu o morbiditate perioperatorie de 27% si o mortalitate de 2,7 %.
De asemenea, aceleasi estimãri pentru cancerele ovariene avansate la care s-a aplicat chirurgie reductionale si CHIP au arãtat la 36-39 luni o supravietuire de 6-7 ori mai mare decât în cazurile tratate doar chirurgical. În
cancerele colo-rectale cu carcinomatozã peritonealã la care s-a aplicat CHIP adãugatã chirurgiei reductionalã, supravietuirea a fost în medie de 21 de luni, iar la loturile fara CHIP doar de 10 luni. Sugarbaker, pe un lot de 64 de bolnavi cu cancer acolo-rectal si carcinomatozã peritonealã prezintã o supravietuire de 37% la 5 ani (16). Elias prezintã tot 36% supravietuire la 5 ani fãrã nici o supravietuire la lotul martor (fãrã CHIP). Yonemura, folosind peritonectomia si CHIP în cancerele gastrice cu extensie peritonealã aratã de asemenea o supravietuire de 27% la 5 ani (studiu de fazã a doua) fatã de 6-7% supravietuire la lotul de pacienti fãrã peritonectomie si 0% la cei la care nu s-au folosit nici una din aceste metode de tratament (17). Deraco, în cancerul ovarian cu extensie peritonealã, dupã citoreductie, peritonectomie si CHIP aratã o supravietuire de 77% la 2 ani, fãrã nici un supravietuitor la lotul martor. În cazul cancerelor gastrointestinale sau peritoneale supravietuirea la 2 ani se situeazã la valoarea de 74% (4).
Existã standardizate în principiu, urmãtoarele indicatii pentru CHIP (18):
· Cancerele gastro-intestinale asociate cu carcinomatozã peritonealã sau citologie peritonealã pozitivã;
· Cancer aderent la organele si structurile adiacente;
· Cancer gastro-intestinal perforat;
· Sarcomatoza peritonealã;
· Mezoteliom peritoneal;
· Pseudomixom peritoneal;
· Carcinomatoza peritonealã asociatã cu cancer ovarian;
· Ca metodã paliativã la pacientii cu ascitã malignã.
Cele trei concepte care fundamenteazã folosirea chimioterapiei locale sunt, potrivit tuturor colectivelor de cercetãtori, urmãtoarele:
- Livrarea prin CHIP a agentului chimioterapic genereazã concentratii crescute de medicament în patul tumoral, concentratii care le depãsesc pe cele care s-ar putea obtine în aceeasi zonã prin administrarea sistematicã a drogurilor;
- Infuzarea directã asupra zonei tintã face ca toxicitatea sistemicã sã fie mai micã, astfel putându-se creste dozele de agent chimioterapic folosite;
- Hipertermia favorizeazã direct si prin potentare efectele citostaticelor, rezultatele la distantã si calitatea vietii bolnavilor cu cancere ale organelor intraabdominale.
Selectarea pacientilor cu carcinomatozã peritonealã pentru CHIP tine cont în studiile publicate de mãrimea metastazelor si distibutia lor în cavitatea abdominalã.
Metastazectomiile si peritonectomia rãmân esentiale pentru supravietuirea la distantã a pacientilor.

Material si Metodã
Am analizat un lot de 20 de bolnavi internati în Clinica Chirurgie II a Spitalului Clinic Judetean Constanta, în perioada 1 iunie 2004 - 1 iunie 2007. Vârsta pacientilor a fost cuprinsã între 26 si 69 de ani, iar în functie de sex, au fost 12 femei si 8 bãrbati. În afara tumorilor apartinând organelor intraabdominale, de douã ori a folosit lavaj drenaj cu solutii hipertermice la bolnavi cu alte localizãri tumorale. Este vorba de un hemangiopericitom recidivat situat retroperitoneal, cu inserare a aripii osului iliac, iar celãlat caz prezenta o tumorã pectoralã multi recidivatã (miosarcom).
Metoda de introducere a tuburilor pentru lavaj-drenaj cu solutii hipertermice citostatice a fost întotdeauna intra-operatorie, iar procedura a fost aceea a abdomenului închis (fig. 1), pe care din literaturã, o considerãm identicã din punct de vedere al efectelor cu metoda abdomenului dechis - Coliseum. (fig. 2)
Am plasat în abdomen patru tuburi de evacuare a lichidelor de lavaj si unul de admisie. Acesta a fost mai subtire (cateter Tenkof sau tuburi siliconate subtiri 5-8 mm) si a fost plasat submezocolic, în centrul abdomenului. Celelalte tuburi le-am plasat în hipocondrul drept si stâng precum si în Douglas (douã drenuri declive). (fig. 3)

Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4

Echipamentul folosit este aparatul ANTIMETA, certificat de înregistrare SVIAM 2927, format din mai multe subansamble: (fig. 4)
· rezevor pentru solutie citostaticã;
· elemente de încãlzire neinvazive;
· pompã perfuzie peristalticã neinvazivã;
· pompã absortie solutie din peritoneu peristalticã ne-invazivã;
· bloc electronic pentru monitorizare si control al temperaturilor;
· bloc electronic pentru monitorizare si controlul debitelor si presiunilor pompate si aspirate;
· set traductoare de temperaturã din otel inoxidabil sterilizabil;
· set de furtune sterile de unicã folosintã.
Descrierea principiilor de functionare:
· Echipamentul are în compunere ca element principal un rezervor din otel inoxidabil sterilizabil în care se mentine solutia citostaticã la temperatura programatã, în conditii aseptice.
· Solutia citostaticã este supraîncalzitã la temperatura de lucru programatã, în mod indirect de cãtre un grup de rezistente electrice.
· Rata de crestere a temperaturii, cât si gradientul ei sunt asistate de un microcontroller de temperaturã.
· Perfuzarea solutiei citostatice supraîncãlzite din rezervor în peritoneu se realizeazã cu ajutorul unei pompe peristaltice neinvazive care se racordeazã cu furtune sterile si de unicã folosintã de la rezervorul cu solutie citostatice la capãtul exterior rãmas liber al cateterului introdus în peritoneu.
· Absorbtia solutiei citostatice introdusã în peritoneu se realizeazã cu ajutorul a unui/douã sau trei catetere intraperitoneale, prin intermediul celei de a doua pompe peristaltice neinvazive care poate absorbi în întregime solutia infiltratã de cãtre prima pompã.
· Solutia reia circuitul, aceasta fiind închis, de recirculare.
Cazurile clinice tratate prin CHIP au avut urmãtoarele diagnostice:
1. Tumora de cc cu invazie peritonealã;
2. Tumora neoplasm mare epiploon;
3. Neoplasm gastric al marii curburi;
4. Tumori recidivate pelvine dupã neouterin operat cu invazia vezicii urinare. Ascita neoplazicã.
5. Tumori musculare recidivate: hemangiopericitom cu invazie de aripã iliacã si retroperitoneu;
6. Tumori multiple sarcomatoase intraabdominale;
7. Tumori de mare epiplon;
8. Tumori recidivate pelvine dupã neouterin operat;
9. Neoplasm ovarian bilateral cu metastaze peritoneale;
10. Tumori abdominale recidivate;
11. Neoplasm de colon transvers cu invazie de ligament gastrocolic si seroasã gastricã;
12. Tumorã de unghi splenic al colonului cu invazie de diafragm si splinã;
13. Tumorã de bifurcatie canale hepatice cu metastaze de perete abdominal si peritoneu dupã neoplasm gastric operat;
14. Neoplasm rectal;
15. Tumorã pectoralã multirecidivatã;
16. Tumorã de colon transvers cu invazie în mezenter si capsula pancreaticã;
17. Neoplasm ovarian cu carcinomatozã peritonealã;
18. Neoplasm gastric cu metastaze ganglionare si metastaze peritoneale în micul bazin;
19. Neoplasm ovarian drept;
20. Neoplasm uterin.
Dupã cum se observã lotul este neomogen si cuprinde neoplasme de colon, utero anexiale, gastrice sau musculare.
Terapia s-a realizat timp de 1-3 zile postoperator, câte o sedintã pe zi. La un caz s-au efectuat douã sedinte în aceeasi zi.
Durata minimã a unei sedinte terapeutice a fost de 60 de minute, iar maxima de 80 de minute. Solutia folositã pentru CHIP la cazurile noastre a fost SF 9%, iar volumul s-a calculat în functie de sex si masa corporalã, situându-se între 2500-4000 ml. La majoritatea cazurilor am folosit 5 Fluoro-uracil 15 mg/kg corp maxim pe zi.
Prima sedintã terapeuticã s-a realizat la 24 ore dupã operatie.
Alt citostatic folosit a fost Simplatin® 50 mg, concentratia realizatã fiind 22,2 mg/ml, mai ales la cazurile cu neoplasm ovarian.

Rezultate si Discutii
La toate cazurile din serie cercetate de noi s-au rezecat tumorile si metastazele considerându-se R0 pentru cazurile cu neoplasme primare si R1 pentru recidive sau invazii directe tumorale în organele adiacente (19).
În neoplasmele sferei genitale am practicat limfadenocolpohisterectomie cu anexectomie bilateralã si peritonectomie pelvinã (20).
Peritonectomia am mai aplicat-o la un caz cu neoplasm rectal cu metastaze în Douglas si la un caz de neoplasm gastric cu metastaze în Douglas.
La cancerele sferei genitale am adãugat de principiu si omentectomia.
La niciunul din cazurile noastre CHIP nu a dus la fistule digestive anastomotice.
Nu toti bolnavii au tolerat bine acest procedeu, la sase cazuri efectuând doar o sedintã terapeuticã datoritã durerilor si disconfortului acuzat de cãtre pacienti.
Cele mai frecvente acuze clinice relatate de bolnavi a fost: durerile abdominale, agitatia, transpiratiile, ametelile, aliura ventricularã crescutã (120 bãtai/minut), vãrsãturile, starea de "rãu".
Celelalte 14 cazuri au tolerat bine terapia fãrã nici o acuzã majorã.
Aproape toti pacietii au avut temperatura de 37-37,5ºC pe durata tratamentului, dar au fost 5 cazuri de afrebilitate.
Rezultatele le putem aprecia doar partial deoarece nici un caz nu are cinci ani de la interventie. Au decedat 2 bolnavi la care putem considera cã terapia a fost ineficientã: un caz multiple tumori intrabdominale (sarcoame) multioperat si multirecidivat la care s-a aplicat CHIP doar la a treia interventie, fãrã rezultat si un caz de hemangiopericitom recidivat cu invazii musculare, osoase, retroperitoneale care a decedat la 8 luni de la interventie prin diseminare si recidive ale bolii de fond.
Considerãm cã, aplicarea a douã citostatice are rezultate superioare aplicãrii doar a 5 Fluoro-uracilului cum s-aîntamplat în cazurile noastre. Nu am avut mortabilitate postoperatorie. Asocierea de Mitomicina C (12,5 mg/m2 la bãrbat si 10,0 mg/m2 la femei sau Doxorubicin (50,0 mg/m2) nu am putut-o realiza dar, considerãm cã, ar fi fost beneficã bolnavilor.
Vârsta înaintatã nu este un impediment pentru CHIP. În schimb, bolnavii cu risc cardiovascular trebuie urmãriti cu atentie, la douã din cazurile noastre apelând la ajutorul cardiologului, în special pentru tulburãri de ritm cardiac.
Supravietuirea la trei ani a 18 cazuri operate între 2004 - 2007 sugereazã faptul cã, rata morbiditãtii si mortalitãtii post operatorii se reduce prin CHIP, încadrând si lotul nostru în datele din literaturã.

Concluzii
1. Asocierea CHIP la exereza chirurgicalã a tumorilor si metastazelor peritoneale, reprezintã o metodã rezonabilã de tratament, pentru pacientii selectionati.
2. Cele mai frecvente semne clinice de intolerantã a metodei au fost: durerile abdominale, greturile, tahicardia, agitatia, vãrsãturile, starea de "rãu inexplicabil".
3. Aparatul "ANTIMETA" utilizat de noi a realizat temperaturi controlabile ale lichidului de lavaj-drenaj peritoneal, în conditii perfecte de sterilitate si cores-punde scopului CHIP.
4. CHIP se efectueazã optim 3-4 zile postoperator utilizând solutii la 41-42 ºC timp de 60 de minute.
5. Urmãrirea postoperatorie a pacientilor clinicã si prin RMN de control, precum si prin determinãri de markeri tumorali ne aratã lipsa morbiditãtii postoperatorii, iar în ceea ce priveste mortabilitatea, durata supravietuirilor, aceasta nu poate avea semnificatia în etapa actualã a experientei acumulate.
6. Cazurile cu supravietuire de de peste 2 ani de neoplazii cu metastaze rezecabile ne sugereazã cã metoda este utilã bolnavilor.
7. În cazul aparitiei de disconfort la aplicarea metodei este bine sã nu fie continuatã, desi la trei dintre cei sase pacienti cu aceste probleme pe seria noastrã, simptomele au fost pasagere.
8. În cazul sarcoamelor, metoda nu a fost eficientã în experienta noastrã redusã.
9. Fiind o metodã relativ usoarã, realizand concentratii mari de citostatice local dupã ablatia tumorilor si metastazelor peritoneale, metoda îsi va gãsi aplicare pânã la descoperirea altor terapii ale bolii canceroase.
10. Tratamentul general cu citostatice se aplicã conform indicatiilor, independent de efectuarea CHIP.

Bibliografie
1. Vincent, T., DeVita, Jr., Hellman, S, Steven, A., Rosenberg - Cancer: Principles and Practice of Oncology, 7th ed., 2005, pag. 2246.
2. Hahn, G.M. - Potential for therapy of drugs and hyper-thermia. Cancer Res., 1979, 39:2264.
3. Hahn, G.M., Shiu, E.C. - Effect of pH and elevated temperatures on the cytotoxicity of some chemotherapeutic agents on Chinese hamster cells in vitro. Cancer Res., 1983, 43:5789.
4. Teicher, B.A., Kowal, C.D., Kennedy, K.A., SARTORELI, A.C. - Enhancement by hyperthermia of the in vitro cytotoxicity of mitomycin C toward hypoxic tumor cells. Cancer Res., 1981, 41:1096.
5. Ohno, S., Siddik, Z.H., Baba, H., STEPHEMS, L.C., STREBEL, F.R., WONDERGEM, J., KHOKMAR, A.R., BULL, J.M. - Effect of carboplatin combined with whole body hyperthermia on normal tissue and tumors in rats. Cancer Res., 1991, 51:2994.
6. Zakris, E.L., Dewhirst, M.W., Riviere, J.E., HOOPES, P.J., PAGE, R.L., OLESON, J.R. - Pharmacokinetics and toxicity of intraperitoneal cisplatin combined with regional hyperthermia. J. Clin. Oncol., 1987, 5:1613.
7. Spratt, J.S., Adcock, R.A., Muskovin, M., Sherrill, W., McKeown, J. - Clinical delivery system for intraperitoneal hypertermic chemotherapy. Cancer Res., 1980, 40:256.
8. Elias, D., Bonnay, M., Puizillou, J.M., Antoun, S., Demirdjian, S., Otmany, A E.J., Pignon, P., Drouard-Troalen, L., Ouellet, J.F., Ducreux, M. - Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics and tissue distribution. Annals of Oncology, 2002, 13:267.
9. Elias, D., Matsuhisa, T., Sideris, L., Liberale, G., Drouard-Troalen, L., Raynard, B., Pocard, M., Puizillou, J.M., Billard, V., Bourget, P., Ducreux, M. - Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin plus irinotecan after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics, tissue distribution and tolerance. Annals of Oncology, 2004, 15:1558.
10. Sugarbaker, P.H. - Management of peritoneal surface malignancy using intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery. A Manual for Physicians and Nurses, Third Edition. The Ludann Company: Grand Rapids, 1998.
11. Elias, D., Sideris, L., Pocard, M., Edè, C., Ben Hassouna, D., Ducreux, M., Boige, V., Côté, J.F., Lasser, P. - Efficacy of intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin in colorectal peritoneal carcinomatosis. Preliminary results in 24 patients. Annals of Oncology, 2004, 15:781.
12. Takeshi, S. - Is Peritoneal Carcinomatosis an Incurable Disease or Controllable Locoregional Condition? Challenge of Surgeons with Intraperitoneal Hyperthermic Chemotherapy, Japanese Journal of Clinical Oncology, 2001, 31:571.
13. Ceelen, W.P., Hesse, U., de Hemptinne, B., Pattyn, P. - Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advanced intra-abdominal cancer, British Journal of Surgery, 2000, 87:1006.
14. Witkamp, A.J., de Bree, E., Kaag, M.M., Boot, H., Beijnen, J.H., van Slooten, G.W., van Coevorden, F., Zoetmulder, F.A. - Extensive cytoreductive surgery followed by intra-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with mitomycin-C in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Eur. J. Cancer, 2001, 37:979.
15. Alberts, D.S., Liu, P.Y., Hannigan, E.V., O'Toole, R., Williams, S.D., Young, J.A., Franklin, E.W., Clarke-Pearson, D.L., Malviya, V.K., DuBeshter, B. - Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N. Engl. J. Med., 1996, 335:1950.
16. Sugarbaker, P.H., Schellinx, M.E., Chang, D., Koslowe, P., von Meyerfeldt, M. - Peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoma of the colon. World J. Surg., 1996, 20:585.
17. Yonemura, Y., Kawamura, T., Bandou, E., Takahashi, S., Sawa, T., Matsuki, N. - Treatment of peritoneal dissemination from gastric cancer by peritonectomy and chemohyperthermic peritoneal perfusion. British Journal of Surgery, 2005, 92:370.
18. www.marcelloderaco.com/eng/lavori.htm
19. Sarbu, V., Maciuceanu, B., Davidescu, C., Parvu, M.D., Nicolae, G., Popescu, R., Dima, S., Pasare, R., Botea, F., Supeanu, I. - Chimiohipertermia intraperitonealã, prin lavaj în circuit închis, la bolnavii cu neoplazii intraabdominale. Al XXIII-lea Congres National de Chirurgie, Bãile Felix 24-27 mai 2006. Chirurgia (Bucur.), 2006, 101:S353.
20. Maciuceanu, B., Sarbu, V., Aschie, M., Parvu, M.D., Davidescu, C., Ciufu, C., Mocanu, L., Popescu, R., Pasare, R., Botea, F., Supeanu, I., Dima, S. - Peritonectomia parietalã si intilarea chimiohipertermicã la un caz de neoplasm ovarian avansat operat. Al XXIII-lea Congres National de Chirurgie, Bãile Felix 24-27 mai 2006. Chirurgia (Bucur.), 2006, 101:S338.