Cancerul de ovar între dileme de diagnostic si “capriciile“ rãspunsului terapeutic

Introducere
Cancerul ovarian ocupã locul al doilea între leziunile maligne ginecologice, dupã cancerul de endometru.
În Statele Unite, cancerul de ovar reprezintã principala cauzã de deces dintre afectiunile ginecologice maligne si a patra cauzã de deces prin cancer.
Lucrarea de fatã aduce în discutie o serie de probleme legate de dificultãtile de diagnostic, în special în stadiile incipiente, analizând, totodatã diversele atitudini terapeutice, dictate, în special de evolutia locoregionalã a tumorii.
În ciuda progreselor terapeutice, certe, legate în primul rând de polichimioterapie, prognosticul cancerului ovarian rãmâne, în continuare, rezervat.

Material si Metodã
Studiul de fatã a analizat un lot de 78 paciente internate în Clinica Chirurgie Craiova, cu diagnosticul de cancer ovarian în perioada 1993 - 2003.
Incidenta cazurilor în functie de vârstã este reprezentatã în tabelul 1, unde observãm cã maximum de incidentã al afectiunii îl întâlnim în decada a saptea de viatã - 30 cazuri (38,4%).

Tabelul 1 - Repartitia cazurilor pe decade de varsta
Decade de varsta	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	70-79	80-89
Numar de cazuri	0	7	12	15	30	14	0

Dintre factorii de risc incriminati în aparitia afectiunii la lotul studiat mentionãm: · nuliparitatea în 11 cazuri (14,1%); · menarha precoce si sau menopauza tardivã în 10 cazuri (12,8%); · istoric familial de cancer ovarian în 8 cazuri (10,2%). Repartitia pe stadii este reprezentatã în tabelul 2, reiesind predominenta pacientelor cu leziune malignã ovarianã aflatã în stadiul avansat (71,9% dintre paciente se gãseau în stadiile III si IV). Tabloul clinic a fost dominat de semne sau simptome, adesea aflate în concordantã cu stadiul evolutiv.

Tabelul 2 - Repartitia cazurilor in functie de stadiul evolutiv Stadiul Numar cazuri Procent (%) Stadiul I 10 12,8 Stadiul II 12 15,3 Stadiul III 32 41,3 Stadiul IV 24 30.6

Astfel, la majoritatea pacientelor aflate în stadiul I (8 cazuri din 10), semnul dominant a fost reprezentat de palparea unei formatiuni tumorale mari, uneori gigante, predominant în etajul abdominal inferior si în cel mediu si care echografic s-a dovedit a fi chist, cu vegetatii în interior.
Numai în 2 cazuri, pacienta a fost asimptomaticã, descoperirea afectiunii fãcându-se cu ocazia unui examen echografic de rutinã.
Începând cu stadiul al doilea, tabloul clinic, în cele mai multe cazuri a fost reprezentat de dureri în etajul abdominal inferior (41 cazuri - 53,8%), însotite de tumorã palpabilã la acest nivel (28 cazuri - 35,8%) si ascitã (27 cazuri - 34,6%).
În plus, la majoritatea pacientelor aflate în stadiile III si IV am retinut existenta unui sindrom de impregnare neoplazicã (anemie, scãderea apetitului, scãdere ponderalã) însotite de meteorism si distensie abdominalã, constipatie si tulburãri urinare (polakiurie, disurie, hematurie).
În 8 cazuri, pacientele prezentau semne clinice, care traduceau existenta unei complicatii apãrute în contextul evolutiv al afectiunii neoplazice, astfel:
· un caz cu tromboflebitã profundã a întreg membrului inferior stâng;
· 3 cazuri prezentau fenomene de insuficientã respiratorie acutã, cu evidentierea clinicã si radiologicã a unor revãrsate lichidiene pleurale, uni sau bilaterale;
· 4 cazuri au fost internate prezentând un tablou clinic de ocluzie intestinalã generatã de invazia obstructivã fie a tumorii primare ovariene, fie a unei recidive.
Explorarea echograficã a fost efectuatã la toate pacientele, la 71 dintre acestea (91%), existând suspiciunea leziunii maligne ovariene dupã aceastã investigatie.
Tomografia computerizatã a fost efectuatã la 4 paciente la care ne doream o cât mai corectã apreciere a stadiului evolutiv, în vederea stabilirii oportunitãtii unei reinterventii (second-look).
În ceea ce priveste asocierile patologice, semnificative, acestea le-am întâlnit în 4 cazuri.
În douã dintre aceste cazuri cancerul ovarian s-a asociat cu neoplasmul mamar. În alte 2 cazuri, neoplasmul ovarian s-a asociat cu un neoplasm de colon sigmoid.
Tipurile de interventie
Un numãr de 56 paciente (71,6%) s-au prezentat în clinicã în vederea stabilirii diagnosticului si a efectuãrii interventiei primare.
Dintre acestea, numai la 52 paciente (66,6%) s-a practicat interventia primarã si anume:
· în 15 cazuri (19,2%) s-a practicat interventie cu intentie de radicalitate-histerectomie totalã cu anexectomie bilateralã si omentectomie;
· în 19 cazuri (24,3%) s-a practicat o exerezã partialã cu scop de citoreductie: fie anexectomie uni sau bilateralã, cu sau fãrã histerectomie, cu sau fãrã omentectomie;
· în 18 cazuri (23%), interventia chirurgicalã s-a rezumat la laparotomie exploratorie si biopsie.
În 4 cazuri (5,1%) nu s-a putut efectua interventia primarã.
Douã dintre aceste paciente prezentau neoplasm ovarian în stadiul IV, cu ascitã si reactie lichidianã pleuralã, avand fenomene de insuficientã respiratorie acutã, fiind îndrumate în serviciul de oncologie.
Celelalte douã paciente prezentau tot un cancer de ovar în stadiul IV, complicat cu sindrom ocluziv, ele refuzand interventia chirurgicalã si externandu-se la cerere.
Un numãr de 12 paciente dintre cele 52 cãrora li s-a practicat în clinica noastrã o interventie primarã, revin în clinicã dupã efectuarea tratamentului oncologic în vederea reevaluãrii cazului si a efectuãrii interventiei secundare, la intervale cuprinse între 6 si 12 luni.
La 3 dintre paciente, aceastã interventie nu se efectueazã. Una dintre paciente, cu o interventie cu intentie de radicalitate, la care explorãrile nu deceleazã recidive, refuzã interventia.
Celelalte paciente, cu neoplasm ovarian stadiul IV, cu ascitã si cu bloc tumoral pelvin si anemie severã se considerã a fi în afara resurselor chirurgicale.
Interventia chirurgicalã secundarã s-a efectuat la un numãr de 31 cazuri (39,7%), dintre care 22 paciente tratate primar într-un alt serviciu, iar 9 paciente operate primar în clinica noastrã.
În toate aceste cazuri, pacientele au fost supuse chimioterapiei în cadrul serviciului de oncologie.
La 11 dintre paciente s-a practicat o interventie de exerezã, astfel:
· la 6 paciente cu exereze incomplete la prima interventie, s-a practicat completarea exerezei, facilitatã de rãspunsul favorabil la chimioterapie;
· la 5 dintre paciente, cu leziuni inextirpabile la prima interventie, în urma chimiotera-piei, spre marea noastrã surprizã, am gãsit un abdomen "curat", adicã fãrã nici un semn macroscopic de boalã, cu ocazia relaparotomiei. La aceste paciente am putut astfel practica o interventie cu intentie de radicalitate (histerectomie totalã cu anexectomie bilateralã si omentectomie).
Examenul histopatologic al pieselor de exerezã a evidentiat doar prezenta unor leziuni microscopice de carcinom la unul sau ambele ovare.
În 10 cazuri, interventia secundarã s-a limitat la o simplã laparotomie exploratorie, astfel:
· la 5 paciente, laparotomia a permis doar constatarea unei evolutii favorabile, fãrã recidive sau metastaze, în conditiile unei interventii primare cu intentie de radicalitate, urmatã de polichimioterapie;
· la celelalte 5 paciente, relaparotomia a constatat, din pãcate, lipsa de rãspuns a leziunii la tratamentul citostatic, în conditiile în care si prima interventie s-a limitat la simpla explorare a abdomenului.
În fine, la ultimele 10 cazuri, interventia a constatat prezenta unor leziuni inextirpabile, operatia limitandu-se la o laparotomie exploratorie însotitã de:
· biopsie din tumorã sau marele epiploon în 7 cazuri;
· ileotransversoanastomozã L-L într-un caz însotit de ocluzie prin obstacol extrinsec de ileon terminal;
· ileotransversoanastomozã si anus iliac stang la o pacientã cu neoplasm sigmoidian operat si ovariectomie dreaptã pentru neoplasm ovarian, în conditiile în care pelvisul este ocupat de un bloc tumoral inextirpabil;
· biopsie tumoralã si enterectomie segmentarã cu anastomozã termino-terminalã.
Toate pacientele prezente în studiu au urmat chimioterapie în serviciul de oncologie.
Din punct de vedere histopatologic, am întalnit urmãtoarele tipuri, în statistica noastrã:
· carcinom papilifer în 22 cazuri (28,2%);
· carcinom seros în 15 cazuri (19,2%);
· carcinom mucinos în 5 cazuri (6,4%);
· chistadenocarcinom papilifer în 14 cazuri (17,9%);
· chistadenocarcinom mucinos tip border-line în 12 cazuri (2,6%);
· carcinom slab diferentiat în 13 cazuri (16,6%);
· carcinom adenoscuamos într-un caz (1,3%),
· carcinom endometroid într-un caz (1,3%);
· tumora Brenner tip border-line într-un caz (1,3%).
Independent de statistica luatã în studiu, mentionãm un caz laparotomizat în care s-a evidentiat prezenta unei carcinomatoze peritoneale, cu invadarea marelui epiloon si cu ovarele cu aspect macroscopic normal.
Examenul histopatologic extemporaneu din marele epiloon si din cele douã ovare a evidentiat prezenta unui carcinom peritoneal primitiv, cu mici zone de adenocarcinom la suprafata celor douã ovare.

Rezultate
Din cele 78 paciente luate în studiu, s-au operat 74 (94,6%), în 31 dintre cazuri (39,7%) recurgandu-se si la interventia secundarã, dupã tratamentul chimioterapeutic în cadrul seviciului de oncologie.
Avand în vedere faptul cã pacientele operate s-au tratat cu citostatice în servicii de oncologie diferite si cã numai 34 (43,6%) dintre acestea au revenit în clinicã dupã încheierea curelor, este dificil sã facem aprecieri despre evolutia afectiunii.
Am retinut totusi cã dintre cele 34 de paciente, în 16 cazuri (47%) evolutia a fost favorabilã mergand panã la remisiuni aproape complete ale bolii.

Comentarii
Cancerul ovarian reprezintã circa 4% din totalul cancerelor apãrute la femei si principala cauzã de deces prin cancer (1).
1. Probleme de etiopatogenie
Dintre factorii de risc ai aparitiei bolii, pe care i-am identificat si noi în studiul efectuat, mentionãm: nuliparitatea, menarha la varstã precoce, menopauza tarzie, factorul familial si factorul genetic (2).
Numeroase studii efectuate, mentioneazã faptul cã sarcinile multiple si utilizarea contraceptivelor orale scad riscul aparitiei cancerului ovarian (3, 4, 5).
Vorbim despre un risc crescut de cancer ovarian la femeile care prezintã în antecedente un cancer de san apãrut la o varstã relativ tanãrã sau chiar o altã formã de cancer sau dacã, în antecedentele familiale directe existã cazuri cu cancer de ovar sau de san (5).
În statistica noastrã, în 4 cazuri au existat asocieri cu cancerul de san si cu cancerul de colon.
Trebuie fãcutã distinctia între factorul familial si factorul genetic implicati în aparitia cancerului ovarian. Vorbim de factorul familial atunci cand fie un singur membru al familiei a prezentat cancer de ovar si riscul de cancer la descendenti este de 4-5%, fie doi membrii ai familiei au avut cancer ovarian, iar riscul ca acesta sã aparã la descendenti este de 7% (2).
Factorul genetic este implicat în aparitia cancerului de ovar cand cel putin douã rude de gradul I prezintã afectiunea, în acest caz probabilitatea de a face boala fiind de 25-50% (6).
În cancerul ovarian ereditar s-au constatat mutatii ale genelor BRCA-1 sau BRCA-2, pacientele prezentand si riscul de a face si alte forme de cancer, precum: cancer de san, cancer de endometru, cancer colorectal. (2,6)
2. Probleme de diagnostic
Remarcãm cã majoritatea pacientelor (peste 70%) se gãseau în stadii evolutive avansate (stadiile III si IV), în aceste stadii neridicandu-se probleme dificile în ceea ce priveste diagnosticul, lucru confirmat si de datele din literaturã (1, 2, 7).
Explicatia asupra acestei stãri de fapt rezidã în evolutia, mult timp silentioasã a afectiunii.
Exceptie fac tumorile chistice, care, ajungand rapid la dimensiuni mari, pot fi diagnosticate în timp util într-un stadiu incipient.
În legãturã cu stadiul avansat în care s-au prezentat majoritatea pacientelor noastre, mentionãm si prezenta, într-un procent semnificativ a cazurilor prezentate în stadiul de complicatie (tromboflebitã, ocluzie intestinalã, insuficientã respiratorie).
Examenul obiectiv, la aceste paciente, a confirmat existenta tumorii, în cele gigante fiind dificil de precizat sediul ovarian al acesteia.
În aceste stadii, examenul echografic a fost acela, care a stabilit sediul ovarian al tumorii chistice.
Echografia transabdominalã, efectuatã de toate pacientele este cea care a sugerat diagnosticul de neoplasm ovarian la majoritatea dintre acestea (91%), dificultãti ridicand doar acele cazuri, în care, tumora, aflatã într-un stadiu local avansat, invadase structurile de vecinãtate (uter, anexa controlateralã, rect, vezicã) formînd un bloc tumoral.
În aceste cazuri, examenul histopatologic extemporaneu transeazã diagnosticul.
Un rol important în aprecierea evolutiei locoregionale a tumorii îl joacã echoendoscopia transvaginalã (8), la care, din pãcate, încã nu am avut acces.
Toti autorii consultati insistã asupra importantei examenului ginecologic asociat cu cel echografic la pacientele purtãtoare de tumori anexiale.
Riscul ca o astfel de tumorã sã fie cancer variazã între 5% si 18 % la pacientele în plinã activitate genitalã si între 30% si 60% la femeile în postmenopauzã.
Se considerã cã, nici tomografia computerizatã, nici rezonanta magneticã nuclearã nu aduc date suplimentare în ceea ce priveste evolutia loco-regionalã a tumorii, putand însã furniza informatii privind existenta unor metastaze ganglionare si viscerale la distantã.
Nu am avut posibilitatea dozãrii glicoproteinei CA-125 în serul pacientelor cu cancer ovarian.
Se considerã cã, valoarea acestei glicoproteine serice este crescutã la circa 80% dintre pacientele cu neoplasm ovarian si, în special la cele purtãtoare ale unei tumori seroase ovariene. Aceste valori sunt, însã, aproape de normal în cazul tumorilor mucinoase sau, în cele cu celule clare (9).
Se pare cã, mai importantã decat valoarea sa diagnosticã, dozarea glicoproteinei serice CA-125 este mult mai importantã în cazul monitorizãrii pacientelor cu cancer ovarian supuse tratamentului, pentru aprecierea gradului de remisiune si de rãspuns la tratament (2, 9).
În cazul pacientelor cu tumori anexiale, cu varste peste 40 ani si cu antecedente familiale de cancer de ovar sau cancer mamar, se recomandã examenul sanilor, acesta incluzand si efectuarea unei mamografii (2).
Asocierea la aceeasi pacientã a cancerului ovarian cu cel mamar este semnificativã (7, 9), în statistica noastrã întalnind douã astfel de cazuri.
În ceea ce priveste tipul histopatologic, am retinut predominanta carcinoamelor de tip papilifer si de tip seros, fãrã a neglija procentul important de cazuri de carcinom slab diferentiat, putin sensibil la chimioterapie si cu un prognostic rezervat.
Am retinut, de asemenea, prezenta în statistica noastrã a trei tumori ovariene tip border-line, la care atitudinea a fost similarã cu aceea pentru tumorile maligne ovariene aflate în stadiul incipient.
În ceea ce priveste carcinomul peritoneal primitiv, acesta se comportã, din punct de vedere histopatologic, macroscopic si evolutiv, într-un mod similar cu carcinomul ovarian (10, 11).
Aceasta este si ratiunea, pentru care am prezentat un caz cu care ne-am confruntat recent si, în care au existat reale dificultãti în stabilirea diagnosticului de certitudine. Deosebirea dintre cele douã tipuri de carcinoame este datã de faptul cã, carcinomul peritoneal primitiv se dezvoltã predominant la nivelul seroaselor, implicarea extraovarianã fiind mult mai evidentã decît cea a ovarului, care de obicei este interesat strict în suprafatã.
Din punct de vedere practic însã, tratamentul carcinomului peritoneal primitiv este identic cu cel al cancerului primitiv de ovar.
În toate cazurile, examenul histopatologic extemporaneu a fost obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului de certitudine.
3. Probleme de tratament
Tratamentul chirurgical reprezintã tratamentul de primã intentie în toate cazurile cu cancer ovarian, indiferent de stadiul evolutiv (1, 2).
În stadiile initiale (stadiile I si II), interventia chirurgicalã are intentie de radicalitate, dupã certificarea diagnosticului prin examen histopatologic extemporaneu.
În aceste cazuri, interventia presupune histerectomie totalã cu anexectomie bilateralã, omentectomie si evidarea ganglionilor para- aortici (2, 12).
O atitudine similarã am avut-o si noi, exceptand evidarea ganglionilor paraaortici, a cãror disectie am considerat-o riscantã si cu putine beneficii terapeutice.
Limfadenectomia si examinarea histopatologicã a ganglionilor recoltati prezintã, mai ales importantã prognosticã, invadarea acestora traducand un stadiu avansat.
În stadiile avansate, interventia chirurgicalã are drept scop stabilirea diagnosticului prin biopsie, fie din tumorã, fie din marele epiploon, fie din metastazele peritoneale, dupã care, interventia vizeazã realizarea unei maxime cito-reductii.
Citoreductia optimã presupune lãsarea pe loc a mai putin de 1 cm din leziunea tumoralã (13).
Din pãcate, în mai multe din cazurile aflate în studiul nostru, leziunea genitalã pelvinã forma un bloc tumoral fix, invadand peretele rectului si a vezicii urinare si chiar structurile osoase ale pelvisului, fãcand imposibilã exereza tumoralã.
La unele dintre aceste paciente, aflate într-un stadiu avansat si complicat ale bolii neoplazice, am recurs, de necesitate la gesturi disperate (derivatii interne sau externe la nivelul intestinului subtire sau colonului, drenajul unei colectii peritoneale sau pleurale) gesturi menite sã amelioreze suferinta pacientei.
La 11 dintre pacientele la care, la prima interventie exereza a fost una incompletã sau, interventia s-a rezumat la o paratomie exploratorie, chimioterapia efectuatã în diverse servicii de oncologie s-a dovedit extrem de eficientã.
La aceste paciente, în urma chimioterapiei, leziunea tumoralã s-a remis foarte mult, mergand panã la disparitia sa macroscopicã si permitand efectuarea interventiei de exerezã cu intentie de radicalitate.
Chimioterapia s-a realizat cu substante continand platinium, eficienta lor fiind dificil de apreciat în statistica noastrã, deoarece, numai 31 dintre paciente au fost supuse unei interventii secundare. Cazurile rezistente la chimioterapicele de linia întai au fost supuse chimioterapiei de linia a doua (14, 15). Din pãcate, am observat cã, pacientele care, initial au fost diagnosticate într-un stadiu avansat al bolii, în ciuda remisiunii macroscopice cvasi-totale dupã chimioterapie si dupã chirurgia de exerezã, supravietuirea nu a depãsit 12-18 luni de reinterventie.
În ciuda progreselor terapeutice evidente, în special la nivelul chimioterapiei, prognosticul cancerului ovarian rãmane încã, rezervat.
Varsta de aparitie a bolii, stadiul evolutiv, tipul histologic si gradul de diferentiere tumoralã reprezintã principalii factori implicati în prognosticul cancerului de ovar.

Bibliografie
1. BARNHOLTZ-SLOAN, J., SCHWARTZ, A., QURESHI, F., JACQUES, S., MALONE, J., MUNKARAH, A. - Ovarian cancer: Changes in patterns at diagnosis and relative survival over the last three decades. Am. J. Obs. Gynaecol., 2003, 189, 1120 - 1127.
2. DEL CARMEN, M. - Diagnosis and management of primary epithelial ovarian cancer, Postgraduate Obst. S. Gynaec., 2003, 23, 1 - 6.
3. RODRIGUEZ, C., TATHAM, L.M., CALLE, E.E. et al. - Infertility and the risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of U.S. women, Cancer Causes Control, 1998, 9, 645.
4. HANKINSON, S.E., COLDITZ, G.A., HUNTER, D.J. et al. - A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obst. Gynaecol., 1992, 80, 708.
5. FRIEDENSON, B. - A current perspective on genetic testing for breast and ovarian cancer: the oral contraceptive decision. Medscape General Medicine, 2001, 3, 1 - 90.
6. LI, A.J., KARLAN, B.Y. - Genetic factors in ovarian carcinoma. Curr. Oncol. Rep. 2001, 3, 27.
7. GOFF, B.A., MANDEL, L., MUNTS, H.G. et al. - Ovarian carcinoma diagnosis, Cancer, 2000, 89, 2068.
8. ROMAN, L.D., MUDERSPACH, L.I., STEIN, S.M., et al. - Pelvic examination, tumor marker level and gray-scale and Doppler sonography in the prediction of pelvic cancer. Obstet. Gynaecol., 1997, 89, 493.
9. CARLSON, K.J., SKATES, S.J., SINGER, D.E. - Screening for ovarian cancer. Am. Intern. Med., 1994, 121, 124.
10. MEMARZADEH, S., BEREK, J.S. - Advances in the management of epithelial ovarian cancer. J. Reprod. Med., 2001, 46, 261.
11. FROMM, G.L., GERSHENSON, D.M., SILVA, E.G. - Papillary serous carcinoma of the peritoneum. Obstet. Gynaecol., 1990, 75, 89.
12. MARROW, C.P., CURTIN, J.P. - Gynaecologic Cancer Surgery. 1st Edition. Ed. Churchill Livingstone (New York) 1996, pag. 220 - 227.
13. BRISTON, R.E., TOMACRUZ, R.S., ARMSTRONG, D.K. et al. - Survival effect of maximal cytorective surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J. Clin. Oncol., 2002, 20, 1248.
14. LOIZZI, V., CHAN, J.K., OSANN, K. et al. - Survival outcomes in patients with recurrent ovarian cancer who were treated with chemoresistance assay-guided chemotherapy. Am. J. of Obstet. Gynaecol., 2003, 189, 1301 - 1307.
15. VARTEJ P., BADEA I., HORHOIANU V., et. al., Experienta noastrã în chimioterapia cancerului ovarian epithelial. Obstetricã si Ginecologie, 1996, 3, 129-133.