Particularitãti de diagnostic în cancerul mamar

Introducere
Reprezentand aproximativ 20% din toate cancerele femeii, în toatã lumea, cancerul mamar este o afectiune multifactorialã ale cãrei mecanisme sunt incomplet întelese fapt ce poate explica cresterea semnificativã a incidentei si mortalitãtii în ultimii ani [1].
Singura modalitate de a influenta morbiditatea si rezultatele terapeutice în cancerul mamar este depistarea în stadii cat mai precoce [2, 3].
În absenta unui program de screening în majoritatea cazurilor diagnosticul se pune tarziu datoritã prezentãrii la medic dupã mult timp de la aparitia primelor simptome [4].
Factorii de risc constituie încã, motive de controversã. Importantã pare a fi duata expunerii la actiunile hormonilor ciclici (instalarea menstruatii-lor si a menopauzei) iar în postmenopauzã adminis-trãrile hormonale si obezitatea, experimentele proband influentele hormonilor ovarieni asupra stadiilor dezvoltãrii cancerului mamar [5].

Intentia studiului este de a analiza factorii de risc conturati ca importanti în diverse studii epidemiologice, în încercarea gãsirii unor explicatii a cresterii alarmante a incidentei cancerului mamar în tara noastrã si formularea unor recomandãri concrete si pertinente de depistare precoce a afectiunii. Material si Metodã Rezultatele prezentate în lucrarea de fatã au la bazã un studiu retrospectiv efectuat în Clinica de Chirurgie I a Spitalului Clinic Judetean de Urgentã din Craiova, într-un interval de 5 ani (1996 - 2000), pe un lot de 487 de cazuri de cancer mamar (repartizate în grupe anuale) (Graficul 1). Metoda de studiu a fost analiza comparativã si prelucrarea prin metode statistice a parametrilor. Scopul acestui studiu a fost definirea unor populatii cu risc crescut care trebuie monitorizate. Pentru acest fapt au fost urmãriti o serie de parametrii clinici: sex, varstã, mediu de provenientã, antecedente personale fiziologice si patologice, antecedente heredocolaterale si tipul constitutional.

Graficul 1

Rezultate
1. Sexul
Cele 487 tumori mamare maligne au fost distribuite pe sexe astfel: 98,75 % la femei si 1,25 % la bãrbati (Tabelul 1).

Tabelul 1 - Repartitia pe sexe a tumorilor mamare maligne
	1996	1997	1998	1999	2000	TOTAL	%
femei	83	92	77	106	123	481	98.75
barbati	1	1	1	1	2	6	1.25
TOTAL	84	93	78	107	125	487	100

2. Varsta
O incidentã crescutã si asemãnãtoare a cancerului mamar se constatã la grupele de varstã 40-49 ani, 50-59 ani si 60-69 ani. De asemenea se constatã o deplasare a varfului de frecventã cãtre grupa de varstã 60-69 ani pentru anii 1999, 2000 (Tabelul 2).

Tabelul 2 - Repartitia pe grupe de varsta a cancerului mamar la femei
	1996	1997	1998	1999	2000	TOTAL	%
20-19 ani	1	-	1	-	3	5	1.03
30-39 ani	7	10	7	6	10	40	8.31
40-49 ani	24	29	22	20	27	122	25.40
50-59 ani	26	26	19	31	28	130	27.02
60-69 ani	19	17	20	39	44	139	28.90
70-79 ani	6	9	6	9	10	40	8.31
80-89 ani	-	1	2	1	1	5	1.03
TOTAL	83	92	77	106	123	481	100

S-a calculat varsta medie si deviatia standard pe grupe anuale de studiu si se constatã deplasarea varstei medii a incidentei cancerului mamar de la 54,13 ± 5,81 ani în 1996 la 56,05 ± 7,9 ani în 2000 cu un salt semnificativ între anii 1997, 1998 (Tabelul 3).

Tabelul 3 - Varsta medie si deviatia standard
	1996	1997	1998	1999	2000
M	54.13	54.46	55.58	55.61	56.05
sigma	5.81	6.50	5.41	7.50	7.90

Se remarcã un numãr relativ mare de cazuri cu varste peste 50 ani în momentul diagnosticului (65,26 %), rezultatele gãsite în acest studiu confirmand frecventa cea mai mare înregistratã în perioada postmenopauzalã pe plan mondial.
3. Mediul de provenientã
Distributia cazurilor dupã mediul de provenientã aratã cã 60,7 % din paciente sunt din urban si 39,3 % sunt din rural.
4. Antecedentele personale fiziologice
Din antecedentele personale fiziologice consemnate în foile de observatie am analizat datele care pot contura profilul hormonal, din punct de vedere clinic, ca potential factor de risc.
Menarha
Se constatã cã 67,15 % din paciente au avut menarha sub varsta de 14 ani ceea ce confirmã faptul cã menarha precoce este un important factor de risc (Tabelul 4).

Tabelul 4 - Repartitia cazurilor dupa varsta la care s-a instalat menarha
		1996	1997	1998	1999	2000	TOTAL	%
Menarha	<14 ani	56	62	52	68	85	323	67.15
	>14 ani	27	30	25	38	38	158	32.81
TOTAL		83	92	77	106	123	481	100

Observatia conform cãreia precocitatea menarhei este asociatã cu riscul de cancer mamar este de mult o certitudine. Riscul se modificã cu aproximativ 5-10 % pe an.
Alti autori sustin cã mai important decat varsta la care apar primele menstruatii este momentul stabilirii ciclurilor ovulatorii stiut fiind faptul cã proliferarea celulelor epiteliale de la nivelul unitãtii lobulo-ductale terminale este scãzutã în faza folicularã si se dubleazã în faza lutealã. Astfel, riscul creste atunci cand existã o frecventã mare de cicluri ovulatorii. S-a mai constatat cã fetele cu menarha precoce au concentratii crescute de hormoni sexuali cu cativa ani înainte de instalarea menarhei. Tot ele au cicluri ovulatorii mai devreme decat fetele cu menarha tardivã.
Menopauza
Repartitia pe grupele de varstã la care s-a instalat menopauza, urmeazã modelul de distributie normalã cu maximum de frecventã între anii 46-50 ani (55,77 %), urmatã de grupa de varstã 51-55 ani (28,71 %)(Tabelul 5).

Tabelul 5 - Repartitia cazurilor dupa varsta la care s-a instalat menopauza
		1996	1997	1998	1999	2000	TOTAL	%
Menopauza	40 - 45 ani	7	8	5	9	9	38	12.54
	46- 50 ani	29	33	28	36	43	169	55.77
	51 - 55 ani	16	15	12	20	24	87	28.71
	peste 55 ani	-	2	4	1	2	9	2.98
TOTAL		52	58	49	66	78	303	100

Testul de corelatie Pearson-r aplicat celor 4 grupe de varstã de instalare a menopauzei confirmã o valoare înalt semnificativã statistic pentru grupa de varstã 46-50 ani prin indicele cel mai ridicat de corelare (r = 0,99) reprezentand astfel grupa cu cel mai mare risc.
Corelatia menarhã-menopauzã
Am analizat 303 cazuri de paciente la menopauzã coreland grupele de varstã ale instalãrii menopauzei functie de cele 2 criterii ale menarhei: precoce si tardivã.
Se evidentiazã un varf de incidentã a cancerului mamar la paciente cu menarha precoce si instalarea menopauzei între 46-50 ani (136 cazuri)(Tabelul 6).

Tabelul 6 - Corelarea grupelor de varsta la care s-a instalat menopauza cu menarha
Menopauza
		40-45 ani	46-50 ani	51-55 ani	>55 ani	TOTAL
Menarha	<14 ani	12	136	43	8	199
	>14 ani	26	33	44	1	104
TOTAL		38	169	87	9	303

Durata ciclicitãtii menstruale
Durata ciclicitãtii menstruale reprezintã intervalul de timp dintre varsta menarhei si varsta instalãrii menopauzei.
Coreland acest parametru cu incidenta aparitiei cancerului mamar se constatã cresterea numãrului de cazuri cand durata ciclicitãtii depãseste 32 ani (256 de cazuri) cu maxim de frecventã în grupa 32-36 ani.
Cercetarea noastrã confirmã faptul cã expunerea prelungitã la hormonii sexuali în timpul perioadei reproductive (durata ciclicitãtii menstruale peste 32 ani) si menopauza tardivã sunt importanti factori de risc.
5. Antecedentele personale patologice
Analiza antecedentelor personale patologice a fost fãcutã dupã criterii de risc cu implicatii în aparitia cancerului mamar.
În grupul criteriilor de risc au fost selectionate afectiunile genito-mamare si afectiunile hepatice care pot induce modificãri locale si/sau hormonale.
41,74 % din paciente au prezentat antecedente patologice semnificative.
Afectiunile mamare întalnite la 12,25 % din paciente au fost reprezentate în ordinea frecventei de mastoza fibrochisticã si fibroadenomul mamar. Cancer mamar contralateral în antecedente au prezentat numai 2 paciente.
Afectiunile genitale au fost întalnite la 14,33 % din paciente si au fost reprezentate de fibroame uterine, chiste ovariene, anexite cronice, hiperestrogenism confirmat. Cancer de col uterin am întalnit într-un singur caz.
Afectiuni hepatobiliare au fost întalnite la 14,96 % din paciente.
Putem spune cã prezenta antecedentelor patologice care contureazã un teren discrinic (hiperstrogenism) sustine teoria hormonodependentei tumorilor mamare maligne si pentru cazuistica noastrã.
6. Antecedentele heredocolaterale neoplazice
Antecedentele familiale de afectiuni mamare maligne, la rude de gradul I (mama, sora) si gradul II (bunica, mãtusa) au fost întalnite în 11 cazuri (2,28 %).
Trebuie mentionat cã se considerã cã numai 5-10 % din toate cazurile de cancer mamar apar ca rezultat al unei predispozitii genetice. Alte studii acceptã limite mai largi: 2-20 %.
7. Tipul constitutional
Din punct de vedere al examenului clinic gene-ral am considerat ca factor de risc obezitatea.
Din analiza cazuisticii noastre se constatã cã 36,18 % din bolnave se încadreazã într-un grad de obezitate (cu predominenta majorã a gradului I).
În literaturã, obezitatea în postmenopauzã reprezintã un factor de risc important pentru cancerul mamar. O crestere în greutate cu 20 kg. creste riscul cu 80 %.
Se considerã cã dupã menopauzã biosinteza estrogenilor din androgeni are loc periferic, în tesutul adipos (în relatie directã cu greutatea corporalã) dar si in situ, în glanda mamarã.

Discutii
În legãturã cu cancerul mamar urmãtorii factori de risc au fost conturati ca importanti în diverse studii epidemiologice. Unii dintre ei au fost analizati si în prezenta lucrare iar rezultatele gãsite au fost asemãnãtoare cu cele citate de literaturã [5, 6, 7, 8].
Factori epidemiologici de bazã, recunoscuti la nivel mondial:
a. Cancerul mamar apare aproape numai la femei. Riscul creste de 100 ori fatã de bãrbati.
b. Cancerul mamar este de 3 ori mai frecvent la femeile de peste 50 ani. În timp ce mortalitatea prin aceastã afectiune este întalnitã la varste înaintate totusi 1 din 4 decese este înainte de 50 ani.
c. Cancerul mamar este de 6 ori mai frecvent în tãrile din vest iar femeile asiatice migrate în vest, dupã 2 generatii au un risc similar cu cel al populatiei indigene.
d. Cancerul mamar este crescut în tãrile dezvoltate unde consumul mediu de calorii /cap de locuitor este crescut si este asociat cu riscul.
e. Cancerul mamar apare în jurul unor familii asa încat are componentã geneticã.
f. Pe langã factorul alimentar, factorii de mediu pot explica incidenta inegalã din punct de vedere geografic a bolii.
g. Menarha precoce si menopauza tardivã reprezintã un mare risc.
h. Prima sarcinã la termen peste 30 ani dubleazã riscul, comparativ cu cele ce au o primã sarcinã la termen sub 20 ani. Niciodatã sarcina nu creste riscul.
i. Cresterea în greutate dupã menopauzã creste riscul de cancer mamar.
j. Nu trebuie neglijat comportamentul familial care implicã anumite atitudini fatã de multitudinea de evenimente sociale, economice si nu în ultimul rand fatã de regimul alimentar (excesul de grãsimi, alcool, dulciuri rafinate).
Ce trebuie fãcut ?
Interesul pentru prevenire, screening si detectare precoce în cancerul mamar este realizat în unele tãri printr-o politicã tintitã de sãnãtate publicã.
În SUA ca urmare a mãsurilor de monitorizare a populatiei feminine, de detectie precoce a cancerul si de utilizarea unor scheme de chemopreventie a fãcut posibil, pentru prima datã, ca în urmã cu 4 ani sã scadã numãrul de cazuri noi depistate însotite de o scãdere a mortalitãtii prin cancer mamar.
Activitãtile de depistare se definesc prin aplicarea unuia sau mai multor teste subiectilor care nu prezintã manifestãri ale bolii în scopul detectãrii cancerului în stadii cat mai precoce posibil.
În cancerul mamar sunt utilizate urmãtoarele teste screening: autoexaminarea sanilor, examenul clinic si mamografia. Markerii tumorali nu se folosesc ca test de screening la populatia asimptomaticã.
În Romania, în absenta unui program de screening concret pentru cancerul mamar, în majoritatea cazurilor diagnosticul se pune tarziu dupã o evolutie frecvent îndelungatã datoritã prezentãrii la medic la mult timp de la aparitia primelor simptome [4].
Intervalele de timp recomadate pentru screening-ul mamar de cãtre ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement, North America, 2001) sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7
		<40 ani	40-49 ani	50-75 ani
Autoexaminarea sanilor		lunar dupa 30 ani	lunar	lunar
Examinarea de catre medic		la 3 ani intre 20-39 ani	anual	anual
Mamografie	- grupul cu risc ridicat	decizie pacient/medic	anual	anual
	- grupul cu risc scazut	decizie pacient/medic	optional*	anual

Grupul cu risc crescut cuprinde pacientele cu istoric ce cancer mamarsi/sau ovarian, istoric familial de cancer mamar la rude de gradul I, II, III, înainte de 50 ani, istoric de atipie la biopsii mamare anterioare. *Existã date care sustin cã screeningul mamar mamografic anual al femeilor între 40-49 ani reduce semnificativ mortalitatea prin cancer mamar. Algoritmi de diagnostic pentru afectiunile mamare, propusi de ICSI în cadrul programelor americane de depistare a cancerului mamar: Aceste programe promoveazã educatia, screenin-gul si diagnosticarea precoce în mod gratuit. Si pentru tara noastrã singura modalitate de a influenta morbiditatea si rezultatele terapeutice în cancerul mamar este depistarea în stadii cat mai precoce [2, 3, 9, 10]. Pentru aceasta propunem impunerea unui program concret de depistare activã avand la bazã reteaua de medicinã primarã. Propunem urmãtorul algoritm de depistare activã a cancerului mamar: I. Atitudinea standard - examenul clinic al sanului (în cadrul examenului clinic complet) < 30 ani-la 2 ani 30-40 ani-la 1 an 40-50 ani-de 2 ori pe an II. Monitorizarea în cazul existentei factorilor de risc - factorii de risc: varsta peste 50 ani; menarha sub 14 ani; durata ciclicitãtii menstruale peste 32 ani; menopauza peste 50 ani; istoric familial de cancer mamar înainte de 50 ani; istoric personal de cancer mamar si/sau ovarian; teren displazic mamar; obezitatea postmenopauzalã - pentru existenta a 2 sau mai multi factori de risc propunem: 2 examene clinice / an 1 examen echografic mamar / an III. În caz de suspiciune se recomandã mamografie iar dacã aceasta deceleazã o anomalie imagisticã pacienta va fi trimisã la medicul specialist pentru stabilirea diagnosticului

Graficul 2

Graficul 3

Concluzii
1. Cancerul mamar este cea mai frecventã localizare a cancerului la femei (20 % din totalitatea tumorilor maligne); este exceptional la bãrbati, raportul femei / bãrbati fiind de 98,75 % / 1,25 % în studiul nostru.
2. Factorii de risc, care pot fi folositi cu certitudine în definirea unor grupuri populationale de risc, ce trebuie urmãrite pentru depistarea activã a cancerului de san, asa cum au rezultat din studiul nostru, sunt: decadele de varstã V, VI si VII, cu incidenta maximã în subgrupele 45-49 si 60-64 ani; menarha precoce (67,15 %); menopauza întarziatã, peste 50 ani (84,4 %); expunerea prelungitã la hormonii sexuali în timpul perioadei reproductive (durata ciclicitãtii menstruale peste 32 ani); patologie tumoralã benignã, riscul cel mai mare fiind al tumorilor de tip proliferativ (papilom intraductal); hiperstrogenismul.
3. O serie de conditii etiopatogenice, citate în literaturã ca factori de risc nu au fost concludente în studiul nostru: factorul familial (cancer mamar la rude de gradul I si II numai la 2,2 % din cazuri); factorul constitutional (absenta unor diferente semnificative de crestere a incidentei cancerului mamar la bolnavele normostenice fatã de cele cu obezitate gradul I).
4. Singura modalitate de îmbunãtãtire a rezultatelor terapeutice în cancerul mamar este depistarea acestuia în stadii cat mai precoce, ce poate fi realizatã numai prin implementarea unui program national de depistare activã, dupã un algoritm propus de noi, în care rolul esential revine medicului de familie (asistenta primarã), ajutat de o educatie sanitarã larg mediatizatã.

Bibliografie
1. GREENLEE, R.T., HILL-HARMON, B.B., THUN, M. - Cancer statistics, 2001, Cancer J. for Clin., 2001, 51:15-36.
2. ANGELESCU, N., JITEA, N., CRISTIAN, D. - Actualitãti în diagnosticul si tratamentul cancerului glandei mamare, Actualitãti în chirurgie, Ed. Celsius, Bucuresti, 1998, pag.48-79.
3. TRESTIOREANU, Al., BÃLÃNESCU, I., BLIDARU, A. - Dificultãti de diagnostic clinic si mamografic cu implicatii asupra evaluãrii prognostice în cancerul glandei mamare, Consfãtuirea de Oncologie, Suceava, 1994
4. BÃLÃNESCU, I., BLIDARU, Al. - Cancerul sanului. În Tratat de Patologie Chirurgicalã sub redactia lui Angelescu N., Ed. Medicalã, Bucuresti, 2001, vol I-II, pag. 1187-1206
5. CHEN, Y., THOMPSON, W., MAO, Y. - Epidemiology of breast cancer. Cancer Epidem. Bio. Prevent., 1999, 8:557-591.
6. LIPPMAN, M.E. - Epidemiology of Breast Cancer. In Diagnosis and Management of Breast Cancer sub redactia lui Lippman M.E., Lichter A.S., Danforth D.N., Ed. W.B. Saunders Co, 1988, pag.47-55.
7. KELSEY, M.M., GAMMON, M.D. - The epidemiology of breast cancer. Cancer J. for Clin., 1990, 1:2228-2240.
8. COLDITZ, G.A. - Epidemiology of Breast Cancer. Cancer, 1993, 71:1480-1489.
9. FARWELL, M.F., FOSTER, R.S., CONSTANZA, M.C. - Breast Cancer and Earlier Detection Efforts, Arch. Surg., 1993, 128:510-514.
10. VILCEA, V., GEORGESCU, I., NEMES, R., MÃNESCU, N., FRUJINÃ, V., ROTARU, A., DÃBULEANU, P., GHELASE, F. - Cancerul mamar. Conduitã si experiantã, Simpozionul de toamnã al chirurgilor din Oltenia, Craiova, 1987